Renální vaskulatura
NOS-3, endoteliální izoforma NOS, je exprimována v glomerulárních arteriolách i ve vasa recta, kde je funkčně aktivní a produkuje NO.72 Zvýšený luminální průtok je primárním stimulátorem NOS-3 v cévních endoteliálních buňkách.71 Luminální průtok aktivuje fosfatidylinositol 3-OH kinázu, ačkoli přesný mechanismus není znám. Tento enzym vytváří fosfatidylinositol 3,4,5 trisfosfát, čímž zvyšuje aktivitu fosfatidylinositol-dependentní kinázy, která následně fosforyluje a stimuluje protein kinázu B. Protein kináza B pak fosforyluje a aktivuje NOS-3. NO produkovaný NOS-3 v endotelu aferentních a eferentních arteriol, hlavních rezistenčních cév v ledvinách, difunduje do buněk hladkého svalstva cév, kde aktivuje guanylátcyklázu. To vede k tvorbě cGMP a aktivaci cGMP-dependentní proteinkinázy I. cGMP-dependentní proteinkináza I fosforyluje substrát inositol 1,4,5 trifosfát-receptor-asociované proteinkinázy I (IRAG) nacházející se na membráně endoplazmatického retikula. cGMP-dependentní fosforylace IRAG inhibuje uvolňování vápníku do cytoplazmy, čímž snižuje intracelulární vápník.73 Tento pokles vápníku inaktivuje na vápníku závislou kinázu lehkého myosinového řetězce (MLC) a vyvolává defosforylaci MLC myosinfosfatázou 1. Kromě toho cGMP snižuje citlivost kontraktilního aparátu na vápník.74
Kromě NOS-3 může také NOS-1 regulovat cévní tonus v ledvinách. NOS-1 je údajně exprimována v endoteliálních buňkách eferentní arterioly, ale její funkční význam není znám. NOS-1 je také přítomna v hladkých svalových buňkách mezenterických rezistenčních cév, kde produkuje NO a přímo ovlivňuje cévní tonus způsobem nezávislým na endotelu,75 ale není jasné, zda k tomu dochází i v renálním cévním řečišti. Vazodilatace závislá na NO zvyšuje průtok krve glomeruly, což má tendenci zvyšovat rychlost glomerulární filtrace.
Tvorba NO v renálním cévním řečišti může být za fyziologických situací stimulována mnoha faktory. Systémové a intrarenální podávání analogů argininu, které inhibují produkci NO, zvyšuje renální cévní rezistenci o 30 až 50 %.76 Navíc infuze donorů NO v přítomnosti inhibice NOS obnovila průtok krve ledvinami.77 Údaje in vivo a in vitro od různých živočišných druhů tedy naznačují, že bazální uvolňování NO pomáhá udržovat relativně nízkou cévní rezistenci, která je charakteristická pro renální cirkulaci.77 Kromě vaskulární NOS-3 může být NO produkován i jinými strukturami nacházejícími se v blízkosti cévních buněk, jako je tubulární epitel, a je možné, že NO produkovaný těmito strukturami také ovlivňuje renální cévní tonus.78 Kromě NO produkovaného NOS-3 pomáhá NO generovaný v macula densa NOS-1, neuronální izoformou NOS, řídit glomerulární hemodynamiku prostřednictvím tubuloglomerulární zpětné vazby a modulace uvolňování reninu.-80 Tubuloglomerulární zpětná vazba je důležitým regulátorem renální hemodynamiky. Když koncentrace NaCl v lumen distálního nefronu stoupá, odpor aferentní arterioly se zvyšuje, zatímco odpor eferentní arterioly klesá, což je jev známý jako tubuloglomerulární zpětná vazba. To má za následek snížení glomerulární filtrace a zvýšení retence sodíku. Tubuloglomerulární zpětná vazba začíná v macula densa. Plaketa macula densa vnímá změny luminální koncentrace NaCl prostřednictvím aktivace luminálního ko-transportu Na/K/2 Cl, čímž uvede do pohybu řadu signálních událostí, které vedou k bazolaterálnímu uvolnění ATP a zúžení průměru aferentní arterioly.81,82 Zvýšení luminální koncentrace NaCl rovněž iniciuje kaskádu, která omezuje velikost tubuloglomerulární zpětné vazby. Zvýšené množství NaCl zvyšuje výměnu Na/H v macula densa, což zvyšuje intracelulární pH. To zase stimuluje aktivitu NOS-1.83 NO produkovaný NOS-1 v macula densa tlumí tubuloglomerulární zpětnou vazbu zvýšením cGMP, aktivací cGMP-dependentní proteinkinázy a inhibicí ko-transportu Na/K/2 Cl.84
Systém renin-angiotenzin-aldosteron hraje důležitou roli při stabilizaci krevního tlaku a homeostázy elektrolytů a tekutin. Angiotenzin zvyšuje celkovou periferní rezistenci, snižuje průtok krve ledvinami, zvyšuje tubuloglomerulární zpětnou vazbu a zvyšuje absorpci soli a vody především proximálním nefronem, zatímco aldosteron současně zvyšuje absorpci soli především distálním nefronem. Aktivita systému renin-angiotenzin-aldosteron v cirkulaci je závislá především na proteáze reninu, který je produkován v ledvinách juxtaglomerulárními granulárními buňkami. Jejich uvolňování reninu je ovlivňováno NO produkovaným jak NOS-3 z aferentní arterioly, tak NOS-1 z buněk macula densa.85,86
Regulace uvolňování reninu je ojedinělým případem, kdy se zdá, že NO produkovaný různými enzymy má rozdílný vliv na fyziologický proces. Nejnovější údaje naznačují, že působení NO na uvolňování reninu rozhodujícím způsobem závisí na intracelulární koncentraci cAMP v juxtaglomerulárních buňkách, a tedy na aktivovaných signálních kaskádách.86 NO pocházející z endoteliálních buněk cévního řečiště inhibuje uvolňování reninu prostřednictvím aktivace rozpustné guanylátcyklázy a cGMP-dependentní kinázy II. Naproti tomu se předpokládá, že NO pocházející z macula densa NOS-1 stimuluje sekreci reninu prostřednictvím inhibice fosfodiesterázy 3 (která štěpí cAMP), zvýšení hladiny cAMP a snížení intracelulárního vápníku (uvolňování reninu je stimulováno snížením vápníku podobně jako u parathormonu). Předpokládá se, že to, zda převažuje stimulační nebo inhibiční účinek NO, závisí na faktorech, které mění intracelulární cAMP, nebo na faktorech, které cAMP stimulují, jako je aktivita sympatických nervů nebo produkce prostaglandinů. K úplnému pochopení toho, jak se NO podílí na regulaci uvolňování reninu, a také mechanismů jeho působení je však zapotřebí dalšího výzkumu
.