Vasculature rénale
La NOS-3, l’isoforme endothéliale de la NOS, est exprimée dans les artérioles glomérulaires ainsi que dans le vasa recta, où elle est fonctionnellement active et produit du NO72. L’augmentation du débit luminal est le principal stimulateur de la NOS-3 dans les cellules endothéliales vasculaires.71 Le débit luminal active la phosphatidylinositol 3-OH kinase, bien que le mécanisme exact soit inconnu. Cette enzyme génère du phosphatidylinositol 3,4,5 trisphosphate, augmentant l’activité de la kinase dépendante du phosphatidylinositol, qui à son tour phosphoryle et stimule la protéine kinase B. La protéine kinase B phosphoryle et active ensuite la NOS-3. Le NO produit par la NOS-3 dans l’endothélium des artérioles afférentes et efférentes, les principaux vaisseaux de résistance du rein, se diffuse vers les cellules musculaires lisses vasculaires où il active la guanylate cyclase. Cela entraîne la génération de GMPc et l’activation de la protéine kinase I dépendante du GMPc. La protéine kinase I dépendante du GMPc phosphoryle le substrat de la protéine kinase I associée au récepteur de l’inositol 1,4,5 triphosphate (IRAG) situé sur la membrane du réticulum endoplasmique. La phosphorylation de l’IRAG dépendante du GMPc inhibe la libération de calcium dans le cytoplasme, diminuant ainsi le calcium intracellulaire73. Cette diminution du calcium inactive la kinase de la chaîne légère de myosine (MLC) dépendante du calcium et induit la déphosphorylation de la MLC par la myosine phosphatase 1. De plus, le GMPc diminue la sensibilité de la machinerie contractile au calcium.74
En plus de la NOS-3, la NOS-1 pourrait également réguler le tonus vasculaire dans le rein. La NOS-1 serait exprimée dans les cellules endothéliales de l’artériole efférente, mais sa signification fonctionnelle est inconnue. La NOS-1 est également présente dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux de résistance mésentériques, où elle produit du NO et affecte directement le tonus vasculaire de manière indépendante de l’endothélium75, mais on ne sait pas si cela se produit également dans le système vasculaire rénal. La vasodilatation dépendante du NO augmente le flux sanguin vers les glomérules, ce qui tend à augmenter le taux de filtration glomérulaire.
La production de NO au sein du système vasculaire rénal peut être stimulée dans des situations physiologiques par de nombreux facteurs. L’administration systémique et intrarénale d’analogues de l’arginine qui inhibent la production de NO augmente la résistance vasculaire rénale de 30 à 50 %.76 De plus, la perfusion de donneurs de NO en présence d’une inhibition de la NOS rétablit le débit sanguin rénal.77 Ainsi, les données in vivo et in vitro provenant de diverses espèces indiquent que la libération basale de NO contribue à maintenir la résistance vasculaire relativement faible qui caractérise la circulation rénale.76 En plus de la NOS-3 vasculaire, le NO peut être produit par d’autres structures situées à proximité des cellules vasculaires, comme l’épithélium tubulaire, et il est possible que le NO produit par ces structures affecte également le tonus vasculaire rénal.
En plus du NO dérivé de la NOS-3, le NO généré dans la macula densa par la NOS-1, l’isoforme neuronale de la NOS, contribue à contrôler l’hémodynamique glomérulaire par le biais de la rétroaction tubuloglomérulaire et de la modulation de la libération de rénine.78-La rétroaction tubuloglomérulaire est un régulateur important de l’hémodynamique rénale. Lorsque la concentration de NaCl dans la lumière du néphron distal augmente, la résistance de l’artériole afférente augmente tandis que la résistance de l’artériole efférente diminue, un phénomène connu sous le nom de rétroaction tubuloglomérulaire. Il en résulte une diminution de la filtration glomérulaire et une augmentation de la rétention de sodium. La rétroaction tubuloglomérulaire commence au niveau de la macula densa. La plaque de la macula densa détecte les changements de la concentration luminale de NaCl via l’activation du co-transport luminal Na/K/2 Cl, ce qui déclenche un certain nombre d’événements de signalisation qui entraînent la libération basolatérale d’ATP et la constriction du diamètre des artérioles afférentes.81,82 Les augmentations de la concentration luminale de NaCl déclenchent également une cascade qui limite l’ampleur de la rétroaction tubuloglomérulaire. L’augmentation du NaCl améliore l’échange Na/H dans la macula densa, ce qui augmente le pH intracellulaire. Ceci stimule à son tour l’activité de la NOS-1.83 Le NO produit par la NOS-1 dans la macula densa atténue la rétroaction tubuloglomérulaire en augmentant le GMPc, en activant la protéine kinase dépendante du GMPc et en inhibant le co-transport Na/K/2 Cl.84
Le système rénine-angiotensine-aldostérone joue un rôle important dans la stabilisation de la pression artérielle et l’homéostasie des électrolytes et des fluides. L’angiotensine augmente la résistance périphérique totale, réduit le débit sanguin rénal, renforce la rétroaction tubuloglomérulaire et augmente l’absorption de sel et d’eau principalement par le néphron proximal, alors que dans le même temps l’aldostérone augmente l’absorption de sel principalement par le néphron distal. L’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone dans la circulation dépend principalement de la protéase rénine, qui est produite dans le rein par les cellules granulaires juxtaglomérulaires. Leur libération de rénine est influencée par le NO produit à la fois par la NOS-3 de l’artériole afférente et la NOS-1 des cellules de la macula densa.85,86
La régulation de la libération de rénine est un cas unique dans lequel le NO produit par différentes enzymes semble avoir des effets différents sur un processus physiologique. Des données récentes suggèrent que les actions du NO sur la libération de rénine dépendent de manière critique des concentrations intracellulaires d’AMPc dans les cellules juxtaglomérulaires et donc des cascades de signalisation activées.86 Le NO dérivé des cellules endothéliales du système vasculaire inhibe la libération de rénine via l’activation de la guanylate cyclase soluble et de la kinase II dépendante du GMPc. En revanche, on pense que le NO dérivé de la NOS-1 de la macula densa stimule la sécrétion de rénine via l’inhibition de la phosphodiestérase 3 (qui clive l’AMPc), l’augmentation des niveaux d’AMPc et la réduction du calcium intracellulaire (la libération de rénine est stimulée par des réductions de calcium similaires à celles de l’hormone parathyroïdienne). On pense que la prédominance de l’effet stimulant ou inhibiteur du NO dépend des facteurs qui modifient l’AMPc intracellulaire ou des facteurs qui stimulent l’AMPc, comme l’activité nerveuse sympathique ou la production de prostaglandines. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement comment le NO est impliqué dans la régulation de la libération de rénine ainsi que ses mécanismes d’action.