Renal vasculature
NOS-3, śródbłonkowa izoforma NOS, ulega ekspresji w tętniczkach kłębuszków nerkowych, jak również w vasa recta, gdzie jest funkcjonalnie aktywna i wytwarza NO.72 Zwiększony przepływ luminalny jest głównym stymulatorem NOS-3 w komórkach śródbłonka naczyniowego.71 Przepływ luminalny aktywuje kinazę fosfatydyloinozytolu 3-OH, chociaż dokładny mechanizm nie jest znany. Enzym ten generuje 3,4,5-trójfosforan fosfatydyloinozytolu, zwiększając aktywność kinazy fosfatydyloinozytolozależnej, która z kolei fosforyluje i stymuluje kinazę białkową B. Kinaza białkowa B następnie fosforyluje i aktywuje NOS-3. NO wytwarzany przez NOS-3 w śródbłonku tętniczek aferentnych i eferentnych, głównych naczyń oporowych nerki, dyfunduje do komórek mięśni gładkich naczyń, gdzie aktywuje cyklazę guanylanową. Prowadzi to do wytworzenia cGMP i aktywacji kinazy białkowej I zależnej od cGMP. Kinaza białkowa I zależna od cGMP fosforyluje substrat kinazy białkowej I związanej z receptorem dla inozytolu 1,4,5 trifosforanu (IRAG), znajdujący się na błonie retikulum endoplazmatycznego. Fosforylacja IRAG zależna od cGMP hamuje uwalnianie wapnia do cytoplazmy, zmniejszając stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego.73 Ten spadek wapnia powoduje inaktywację zależnej od wapnia kinazy łańcucha lekkiego miozyny (MLC) i indukuje deposforylację MLC przez fosfatazę miozyny 1. Co więcej, cGMP zmniejsza wrażliwość mechanizmów kurczliwych na wapń.74
Oprócz NOS-3, NOS-1 może również regulować tonus naczyniowy w nerce. NOS-1 jest podobno wyrażana w komórkach śródbłonka tętniczki eferentnej, ale jej znaczenie funkcjonalne nie jest znane. NOS-1 jest również obecna w komórkach mięśni gładkich naczyń oporowych krezki, gdzie wytwarza NO i bezpośrednio wpływa na napięcie naczyniowe w sposób niezależny od śródbłonka,75 ale nie jest jasne, czy dzieje się tak również w naczyniach nerkowych. Rozszerzenie naczyń zależne od NO zwiększa przepływ krwi do kłębuszków nerkowych, co ma tendencję do zwiększania współczynnika filtracji kłębuszkowej.
Wytwarzanie NO w obrębie naczyń nerkowych może być stymulowane w warunkach fizjologicznych przez wiele czynników. Ogólnoustrojowe i wewnątrznerkowe podawanie analogów argininy, które hamują wytwarzanie NO, zwiększało nerkowy opór naczyniowy o 30% do 50%.76 Ponadto infuzja dawców NO w obecności inhibicji NOS przywracała nerkowy przepływ krwi.77 Tak więc dane in vivo i in vitro pochodzące od różnych gatunków wskazują, że podstawowe uwalnianie NO pomaga utrzymać względnie niski opór naczyniowy, który charakteryzuje krążenie nerkowe.76. Oprócz naczyniowej NOS-3, NO może być wytwarzany przez inne struktury zlokalizowane w pobliżu komórek naczyniowych, takie jak nabłonek kanalików, i możliwe jest, że NO wytwarzany przez te struktury również wpływa na nerkowy ton naczyniowy.
Oprócz NO pochodzącego z NOS-3, NO wytwarzany w plamce gęstej przez NOS-1, neuronalną izoformę NOS, pomaga kontrolować hemodynamikę kłębuszków nerkowych poprzez tubuloglomeralne sprzężenie zwrotne i modulację uwalniania reniny.78-80 Tubuloglomerularne sprzężenie zwrotne jest ważnym regulatorem hemodynamiki nerek. Kiedy wzrasta stężenie NaCl w świetle dystalnego nefronu, opór tętniczki dośrodkowej wzrasta, podczas gdy opór tętniczki dośrodkowej maleje, co jest zjawiskiem znanym jako tubuloglomerularne sprzężenie zwrotne. Skutkuje to zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej i zwiększeniem retencji sodu. Tubuloglomerularne sprzężenie zwrotne rozpoczyna się w plamce gęstej (macula densa). Płytka plamki gęstej wyczuwa zmiany luminalnego stężenia NaCl poprzez aktywację luminalnego ko-transportu Na/K/2 Cl, uruchamiając szereg zdarzeń sygnalizacyjnych, które skutkują bazolateralnym uwalnianiem ATP i zwężeniem średnicy tętniczek doprowadzających.81,82 Wzrost luminalnego stężenia NaCl również inicjuje kaskadę, która ogranicza wielkość tubuloglomerularnego sprzężenia zwrotnego. Zwiększenie stężenia NaCl nasila wymianę Na/H w plamce gęstej, co powoduje podwyższenie wewnątrzkomórkowego pH. To z kolei pobudza aktywność NOS-1.83 NO wytwarzany przez NOS-1 w plamce gęstej osłabia tubuloglomerularne sprzężenie zwrotne przez zwiększenie cGMP, aktywację kinazy białkowej zależnej od cGMP i hamowanie ko-transportu Na/K/2 Cl.84
Układ renina-angiotensyna-aldosteron odgrywa ważną rolę w stabilizacji ciśnienia tętniczego oraz homeostazie elektrolitów i płynów. Angiotensyna zwiększa całkowity opór obwodowy, zmniejsza nerkowy przepływ krwi, nasila tubuloglomerularne sprzężenie zwrotne oraz zwiększa wchłanianie soli i wody przede wszystkim przez nefron proksymalny, podczas gdy jednocześnie aldosteron zwiększa wchłanianie soli przede wszystkim przez nefron dystalny. Aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron w krążeniu zależy głównie od proteazy reniny, która jest produkowana w nerce przez komórki ziarniste kłębuszków nerkowych. Na uwalnianie przez nie reniny wpływa NO wytwarzany zarówno przez NOS-3 z tętniczki dośrodkowej, jak i NOS-1 z komórek macula densa.85,86
Regulacja uwalniania reniny jest unikalnym przypadkiem, w którym NO wytwarzany przez różne enzymy wydaje się mieć różny wpływ na proces fizjologiczny. Ostatnie dane sugerują, że działanie NO na uwalnianie reniny zależy w decydującym stopniu od wewnątrzkomórkowych stężeń cAMP w komórkach kłębuszka nerkowego, a tym samym od aktywowanych kaskad sygnalizacyjnych.86 NO pochodzący z komórek śródbłonka naczyń hamuje uwalnianie reniny poprzez aktywację rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej i kinazy II zależnej od cGMP. Uważa się natomiast, że NO pochodzący z NOS-1 z plamki gęstej stymuluje wydzielanie reniny poprzez hamowanie fosfodiesterazy 3 (która rozszczepia cAMP), zwiększenie stężenia cAMP i zmniejszenie stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego (uwalnianie reniny jest stymulowane przez zmniejszenie stężenia wapnia, podobnie jak w przypadku hormonu przytarczyc). Uważa się, że to, czy przeważa stymulujący czy hamujący wpływ NO, zależy od czynników, które zmieniają wewnątrzkomórkowy cAMP lub czynników, które stymulują cAMP, takich jak aktywność nerwów współczulnych lub produkcja prostaglandyn. Konieczne są jednak dodatkowe badania, aby w pełni zrozumieć, w jaki sposób NO bierze udział w regulacji uwalniania reniny, a także mechanizmy jego działania.
.