Renale vasculatuur
NOS-3, de endotheliale isovorm van NOS, komt tot expressie in de glomerulaire arteriolen alsook in de vasa recta, waar het functioneel actief is en NO produceert.72 Een verhoogde luminale flow is de voornaamste stimulator van NOS-3 in vasculaire endotheelcellen.71 Luminale flow activeert fosfatidylinositol 3-OH kinase, hoewel het precieze mechanisme onbekend is. Dit enzym genereert fosfatidylinositol 3,4,5 trisfosfaat, waardoor de activiteit van fosfatidylinositol-afhankelijk kinase toeneemt, dat op zijn beurt proteïne kinase B fosforyleert en stimuleert. Proteïne kinase B fosforyleert en activeert vervolgens NOS-3. NO dat door NOS-3 wordt geproduceerd in het endotheel van de afferente en efferente arteriolen, de belangrijkste weerstandsvaten in de nier, diffundeert naar de vasculaire gladde spiercellen waar het guanylaatcyclase activeert. Dit leidt tot de aanmaak van cGMP en de activering van cGMP-afhankelijk proteïnekinase I. cGMP-afhankelijk proteïnekinase I fosforyleert het inositol-1,4,5-trifosfaat-receptor-geassocieerd proteïnekinase I-substraat (IRAG) dat zich op de endoplasmatisch reticulummembraan bevindt. cGMP-afhankelijke fosforylering van IRAG remt de calciumafgifte in het cytoplasma, waardoor het intracellulaire calcium afneemt.73 Deze daling van het calcium inactiveert calcium-afhankelijk myosine lichte keten (MLC) kinase en induceert defosforylering van MLC door myosine fosfatase 1. Bovendien vermindert cGMP de gevoeligheid van de contractiele machinerie voor calcium.74
Naast NOS-3 kan ook NOS-1 de vasculaire tonus in de nier reguleren. NOS-1 komt naar verluidt tot expressie in de endotheelcellen van de efferente arteriole, maar de functionele betekenis ervan is onbekend. NOS-1 is ook aanwezig in vasculaire gladde spiercellen van mesenteriale weerstandsvaten, waar het NO produceert en direct de vasculaire tonus beïnvloedt op een endotheel-onafhankelijke wijze,75 maar het is onduidelijk of dit ook in de renale vasculatuur gebeurt. NO-afhankelijke vaatverwijding verhoogt de bloedstroom naar de glomeruli, waardoor de glomerulaire filtratiesnelheid toeneemt.
De NO-productie in de niervasculatuur kan in fysiologische situaties door vele factoren worden gestimuleerd. Systemische en intrarenale toediening van arginine-analogen die de NO-productie remmen, verhogen de renale vasculaire weerstand met 30% tot 50%.76 Bovendien herstelt infusie van NO-donoren in aanwezigheid van NOS-remming de renale bloeddoorstroming.77 In vivo en in vitro gegevens van verschillende diersoorten wijzen er dus op dat basale afgifte van NO helpt de relatief lage vasculaire weerstand te handhaven die kenmerkend is voor de renale circulatie.76 Naast de vasculaire NOS-3 kan NO ook worden geproduceerd door andere structuren die zich in de nabijheid van vasculaire cellen bevinden, zoals het tubulaire epitheel, en het is mogelijk dat het door deze structuren geproduceerde NO ook de renale vasculaire tonus beïnvloedt.
Naast het van NOS-3 afkomstige NO helpt NO dat in de macula densa wordt gegenereerd door NOS-1, de neuronale isovorm van NOS, de glomerulaire hemodynamica te regelen via tubuloglomerulaire terugkoppeling en modulatie van de renine-afgifte.78-80 Tubuloglomerulaire terugkoppeling is een belangrijke regulator van de renale hemodynamica. Wanneer de NaCl-concentratie in het lumen van het distale nefron stijgt, stijgt de weerstand van de afferente arteriole terwijl de weerstand van de efferente arteriole daalt, een fenomeen dat bekend staat als tubuloglomerulaire terugkoppeling. Dit resulteert in verminderde glomerulaire filtratie en verhoogde natriumretentie. De tubuloglomerulaire terugkoppeling begint bij de macula densa. De macula densa plaque voelt veranderingen in de luminale NaCl-concentratie via activering van luminaal Na/K/2 Cl co-transport, waardoor een aantal signaalgebeurtenissen in gang worden gezet die resulteren in basolaterale afgifte van ATP en constrictie van de diameter van afferente arteriole.81,82 Toename van luminaal NaCl zet ook een cascade in gang die de omvang van tubuloglomerulaire terugkoppeling beperkt. Verhoogd NaCl verhoogt de Na/H-uitwisseling in de macula densa, waardoor de intracellulaire pH stijgt. Dit stimuleert op zijn beurt de activiteit van NOS-1.83 NO geproduceerd door NOS-1 in de macula densa vermindert de tubuloglomerulaire terugkoppeling door verhoging van cGMP, activering van cGMP-afhankelijk proteïnekinase en remming van Na/K/2 Cl co-transport.84
Het renine-angiotensine-aldosteron systeem speelt een belangrijke rol in de bloeddrukstabilisatie en de homeostase van elektrolyten en vloeistoffen. Angiotensine verhoogt de totale perifere weerstand, vermindert de renale doorbloeding, versterkt de tubuloglomerulaire terugkoppeling en verhoogt de zout- en waterabsorptie voornamelijk door het proximale nefron, terwijl aldosteron tegelijkertijd de zoutabsorptie voornamelijk door het distale nefron verhoogt. De activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem in de circulatie is voornamelijk afhankelijk van het protease renine, dat in de nier wordt geproduceerd door de juxtaglomerulaire korrelcellen. Hun afgifte van renine wordt beïnvloed door NO dat zowel door NOS-3 uit de afferente arteriole als door NOS-1 uit de macula densa cellen wordt geproduceerd.85,86
De regulatie van de renine-afgifte is een uniek geval waarin NO dat door verschillende enzymen wordt geproduceerd, verschillende effecten op een fysiologisch proces blijkt te hebben. Recente gegevens suggereren dat de werking van NO op de renineafgifte kritisch afhangt van intracellulaire cAMP-concentraties in de juxtaglomerulaire cellen en dus van de geactiveerde signaalcascades.86 NO afkomstig van de endotheelcellen van de vasculatuur remt de renineafgifte via activering van oplosbaar guanylaatcyclase en cGMP-afhankelijk kinase II. Daarentegen wordt aangenomen dat NO afkomstig van NOS-1 in de macula densa de renineafgifte stimuleert via remming van fosfodiësterase 3 (dat cAMP splitst), verhoging van het cAMP-gehalte en verlaging van het intracellulaire calciumgehalte (de renineafgifte wordt gestimuleerd door verlaging van het calciumgehalte, vergelijkbaar met dat van parathyroïdhormoon). Of het stimulerende of remmende effect van NO overheerst, hangt vermoedelijk af van factoren die de intracellulaire cAMP veranderen of factoren die cAMP stimuleren, zoals sympathische zenuwactiviteit of prostaglandineproductie. Aanvullend onderzoek is echter nodig om volledig te begrijpen hoe NO betrokken is bij de regulering van de renine-afgifte, alsmede de werkingsmechanismen ervan.