Renala kärl
NOS-3, den endoteliala isoformen av NOS, uttrycks i de glomerulära arteriolerna samt i vasa recta, där den är funktionellt aktiv och producerar NO.72 Ökat luminalflöde är den primära stimulatorn av NOS-3 i vaskulära endotelceller.71 Luminalflödet aktiverar fosfatidylinositol 3-OH-kinas, även om den exakta mekanismen är okänd. Detta enzym genererar fosfatidylinositol 3,4,5 trisfosfat, vilket ökar aktiviteten hos fosfatidylinositolberoende kinas, som i sin tur fosforylerar och stimulerar proteinkinas B. Proteinkinas B fosforylerar och aktiverar sedan NOS-3. NO som produceras av NOS-3 i endotelet i de afferenta och efferenta arteriolerna, de viktigaste motståndskärlen i njuren, diffunderar till de vaskulära glatta muskelcellerna där det aktiverar guanylatcyklas. Detta leder till generering av cGMP och aktivering av cGMP-beroende proteinkinas I. cGMP-beroende proteinkinas I fosforylerar inositol 1,4,5-trifosfat-receptorassocierat proteinkinas I-substrat (IRAG) som finns vid membranet i det endoplasmatiska retikulumet. cGMP-beroende fosforylering av IRAG hämmar kalciumfrisättning till cytoplasman, vilket minskar det intracellulära kalciumet73. Denna minskning av kalcium inaktiverar det kalciumberoende myosin light chain (MLC) kinaset och inducerar defosforylering av MLC av myosinfosfatas 1. Dessutom minskar cGMP kontraktionsmaskineriets känslighet för kalcium.74
Förutom NOS-3 kan NOS-1 också reglera den vaskulära tonen i njuren. NOS-1 rapporteras uttryckas i endotelcellerna i den efferenta arteriole, men dess funktionella betydelse är okänd. NOS-1 finns också i vaskulära glatta muskelceller i mesenteriska resistenskärl, där den producerar NO och direkt påverkar kärltonen på ett endoteloberoende sätt,75 men det är oklart om detta också sker i njurkärlen. NO-beroende vasodilatation ökar blodflödet till glomeruli, vilket tenderar att höja den glomerulära filtrationshastigheten.
NO-produktionen i njurens kärlsystem kan stimuleras under fysiologiska situationer av många faktorer. Systemisk och intrarenal administrering av argininanaloger som hämmar NO-produktionen ökade det renala kärlmotståndet med 30-50 %.76 Dessutom återställde infusion av NO-donatorer i närvaro av NOS-hämning det renala blodflödet.77 Således tyder in vivo- och in vitro-data från olika arter på att basal frisättning av NO bidrar till att upprätthålla det relativt låga kärlmotståndet som kännetecknar den renala cirkulationen.76 Förutom vaskulärt NOS-3 kan NO produceras av andra strukturer som ligger nära kärlcellerna, t.ex. det tubulära epitelet, och det är möjligt att NO som produceras av dessa strukturer också påverkar njurens kärltonus.
Förutom NOS-3-deriverat NO bidrar NO som genereras i macula densa av NOS-1, den neuronala isoformen av NOS, till att kontrollera den glomerulära hemodynamiken via tubuloglomerulär återkoppling och modulering av reninfrisättning.78-80 Tubuloglomerulär återkoppling är en viktig regulator av renal hemodynamik. När NaCl-koncentrationen i lumen i det distala nefronet stiger ökar resistansen hos den afferenta arteriolen medan resistansen hos den efferenta arteriolen minskar, ett fenomen som kallas tubuloglomerulär återkoppling. Detta leder till minskad glomerulär filtration och ökad natriumretention. Den tubuloglomerulära återkopplingen börjar vid macula densa. Placket i macula densa känner av förändringar i luminal NaCl-koncentrationen via aktivering av luminal Na/K/2 Cl-samtransport, vilket sätter igång ett antal signalhändelser som resulterar i basolateral frisättning av ATP och konstriktion av den afferenta arteriole-diametern.81,82 Ökningar av luminal NaCl startar också en kaskad som begränsar storleken på den tubuloglomerulära återkopplingen. Ökad NaCl ökar Na/H-utbytet i macula densa, vilket höjer det intracellulära pH-värdet. Detta stimulerar i sin tur NOS-1-aktiviteten.83 NO som produceras av NOS-1 i macula densa dämpar den tubuloglomerulära återkopplingen genom att öka cGMP, aktivera cGMP-beroende proteinkinas och hämma Na/K/2 Cl-kotransporten.84
Renin-angiotensin-aldosteron-systemet spelar en viktig roll för stabilisering av blodtrycket och elektrolyt- och vätskehomeostasen. Angiotensin ökar den totala perifera resistensen, minskar det renala blodflödet, förstärker den tubuloglomerulära återkopplingen och ökar salt- och vattenabsorptionen främst genom det proximala nefronet, medan aldosteron samtidigt ökar saltabsorptionen främst genom det distala nefronet. Renin-angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet i cirkulationen är huvudsakligen beroende av proteaset renin, som produceras i njuren av de juxtaglomerulära granulära cellerna. Deras frisättning av renin påverkas av NO som produceras av både NOS-3 från den afferenta arteriole och NOS-1 från macula densa-celler.85,86
Regleringen av reninfrisättning är ett unikt fall där NO som produceras av olika enzymer verkar ha olika effekter på en fysiologisk process. Nya data tyder på att NO:s verkan på reninfrisättning är kritiskt beroende av intracellulära cAMP-koncentrationer i de juxtaglomerulära cellerna och därmed de signalkaskader som aktiveras.86 NO som härrör från endotelceller i kärlsystemet hämmar reninfrisättning via aktivering av lösligt guanylatcyklas och cGMP-beroende kinas II. NO som härrör från NOS-1 i macula densa anses däremot stimulera reninutsöndringen via hämning av fosfodiesteras 3 (som klyver cAMP), ökningar av cAMP-nivåerna och minskningar av det intracellulära kalciumet (reninfrisättning stimuleras av minskningar av kalciumet på samma sätt som parathormonet). Huruvida den stimulerande eller hämmande effekten av NO dominerar tros bero på faktorer som förändrar intracellulärt cAMP eller faktorer som stimulerar cAMP, t.ex. sympatisk nervaktivitet eller prostaglandinproduktion. Det krävs dock ytterligare forskning för att fullt ut förstå hur NO är inblandat i regleringen av reninfrisättning samt dess verkningsmekanismer.