Vasculatura renal
NOS-3, a isoforma endotelial da NOS, é expressa nas arteríolas glomerulares, bem como na vasa recta, onde é funcionalmente ativa e produz NO.72 O aumento do fluxo luminal é o estimulador primário da NOS-3 nas células endoteliais vasculares.71 O fluxo luminal ativa o fosfatidilinositol 3-OH quinase, embora o mecanismo exato seja desconhecido. Esta enzima gera fosfatidilinositol 3,4,5 trisfosfato, aumentando a atividade da quinase dependente do fosfatidilinositol, que por sua vez fosforilatos e estimula a proteína quinase B. Proteína quinase B, depois fosforilatos e ativa a NOS-3. NO produzido pela NOS-3 no endotélio das arteríolas aferentes e eferentes, os principais vasos de resistência do rim, difunde-se para as células musculares lisas vasculares onde activa a guanilato ciclase. Isto leva à geração de GMPc e ativação da proteína quinase I dependente do GMPc. A fosforilação da proteína quinase I dependente do GMPc inibe a liberação de cálcio no citoplasma, diminuindo o cálcio intracelular.73 Esta diminuição do cálcio inativa a miosina leve da cadeia leve dependente do cálcio (MLC) e induz a desfosforilação da MLC pela miosina fosfatase 1. Além disso, o GMPc diminui a sensibilidade do aparelho contrátil ao cálcio.74
Além da NOS-3, a NOS-1 também pode regular o tônus vascular no rim. A NOS-1 é relatadamente expressa nas células endoteliais da arteríola eferente, mas seu significado funcional é desconhecido. A NOS-1 também está presente nas células musculares lisas vasculares dos vasos de resistência mesentéricos, onde produz NO e afeta diretamente o tônus vascular de forma independente do endotélio,75 mas não está claro se isso ocorre também na vasculatura renal. A vasodilatação dependente de NO aumenta o fluxo sanguíneo para os glomérulos, o que tende a elevar a taxa de filtração glomerular.
A produção de NO dentro da vasculatura renal pode ser estimulada sob situações fisiológicas por muitos fatores. A administração sistêmica e intrarrenal dos análogos de arginina que inibem a produção de NO aumentou a resistência vascular renal em 30% a 50%.76 Além disso, a infusão de doadores de NO na presença de inibição da NOS restaurou o fluxo sanguíneo renal.77 Assim, dados in vivo e in vitro de várias espécies indicam que a liberação basal de NO ajuda a manter a relativa baixa resistência vascular que caracteriza a circulação renal.76 Além da NOS-3 vascular, o NO pode ser produzido por outras estruturas localizadas próximas às células vasculares, como o epitélio tubular, e é possível que o NO produzido por essas estruturas também afete o tônus vascular renal.
Além do NO derivado da NOS-3, o NO gerado na macula densa pela NOS-1, a isoforma neuronal da NOS, ajuda a controlar a hemodinâmica glomerular através do feedback tubuloglomerular e da modulação da liberação de renina.78-80 A realimentação tubuloglomerular é um importante regulador da hemodinâmica renal. Quando a concentração de NaCl no lúmen do nefrónio distal aumenta, a resistência da arteríola aferente aumenta enquanto a resistência da arteríola eferente diminui, um fenômeno conhecido como retroalimentação tubuloglomerular. Isto resulta na diminuição da filtração glomerular e no aumento da retenção de sódio. A retroalimentação tubuloglomerular começa na macula densa. A placa da mácula densa detecta alterações na concentração de NaCl luminal através da ativação do co-transporte de Na/K/2 Cl luminal, colocando em movimento uma série de eventos de sinalização que resultam na liberação basolateral de ATP e constrição do diâmetro da arteríola aferente.81,82 O aumento do NaCl luminal também inicia uma cascata que limita a magnitude da retroalimentação tubuloglomerular. O aumento do NaCl melhora a troca Na/H na mácula densa, o que eleva o pH intracelular. Isto, por sua vez, estimula a atividade da NOS-1.83 NO produzido pela NOS-1 na mácula densa atenua a realimentação tubuloglomerular aumentando o GMPc, ativando a proteína quinase dependente de GMPc e inibindo o co-transporte de Na/K/2 Cl.84
O sistema renina-angiotensina-aldosterona tem um papel importante na estabilização da pressão arterial e na homeostase eletrolítica e dos fluidos. A angiotensina aumenta a resistência periférica total, reduz o fluxo sanguíneo renal, aumenta o feedback tubuloglomerular e aumenta a absorção de sal e água principalmente pelo nefrónio proximal, ao mesmo tempo que a aldosterona aumenta a absorção de sal principalmente pelo nefrónio distal. A atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona na circulação depende principalmente da renina protease, que é produzida no rim pelas células granulares justa-glomerulares. Sua liberação de renina é influenciada pelo NO produzido tanto pelo NOS-3 da arteríola aferente quanto pelo NOS-1 das células da mácula densa.85,86
A regulação da liberação de renina é um caso único no qual o NO produzido por diferentes enzimas parece ter efeitos diferentes em um processo fisiológico. Dados recentes sugerem que as ações do NO na liberação de renina dependem criticamente das concentrações intracelulares de AMPc nas células justa aglomerulares e, portanto, das cascatas sinalizadoras ativadas.86 O NO derivado das células endoteliais da vasculatura inibe a liberação de renina através da ativação da guanilato ciclase solúvel e da cinase II dependente do GMPc. Em contraste, pensa-se que o NO derivado da macula densa NOS-1 estimula a secreção de renina através da inibição da fosfodiesterase 3 (que cliva o AMPc), aumenta os níveis de AMPc, e reduz o cálcio intracelular (a liberação de renina é estimulada por reduções no cálcio semelhantes ao hormônio paratireoidiano). Pensa-se que o efeito estimulante ou inibitório do NO depende de factores que alteram o AMPc intracelular ou de factores que estimulam o AMPc, tais como a actividade nervosa simpática ou a produção de prostaglandinas. Entretanto, pesquisas adicionais são necessárias para entender completamente como o NO está envolvido na regulação da liberação de renina, assim como seus mecanismos de ação.