Renális érrendszer
A NOS-3, a NOS endoteliális izoformája a glomeruláris arteriolákban és a vasa recta-ban is kifejeződik, ahol funkcionálisan aktív és NO-t termel.72 A megnövekedett luminális áramlás a NOS-3 elsődleges stimulátora az érrendszeri endotélsejtekben.71 A luminális áramlás aktiválja a foszfatidil-inozitol 3-OH kinázt, bár a pontos mechanizmus ismeretlen. Ez az enzim foszfatidil-inozitol 3,4,5-triszfoszfátot termel, fokozva a foszfatidil-inozitol-függő kináz aktivitását, amely viszont foszforilálja és stimulálja a protein kináz B-t. A protein kináz B ezután foszforilálja és aktiválja a NOS-3-at. A NOS-3 által az afferens és efferens arteriolák – a vese fő rezisztencia-erei – endotheliumában termelt NO a vaszkuláris simaizomsejtekbe diffundál, ahol aktiválja a guanilát-ciklázt. Ez cGMP keletkezéséhez és a cGMP-függő protein kináz I aktiválásához vezet. A cGMP-függő protein kináz I foszforilálja az endoplazmatikus retikulum membránján található inozitol 1,4,5 trifoszfát-receptor-asszociált protein kináz I szubsztrátot (IRAG). Az IRAG cGMP-függő foszforilációja gátolja a kalcium felszabadulását a citoplazmába, csökkentve az intracelluláris kalciumot.73 Ez a kalciumcsökkenés inaktiválja a kalciumfüggő miozin könnyű lánc (MLC) kinázt, és indukálja az MLC defoszforilációját a miozin-foszfatáz 1 által. Ezenkívül a cGMP csökkenti a kontraktilis gépezet érzékenységét a kalciummal szemben.74
A NOS-3 mellett a NOS-1 is szabályozhatja az érrendszeri tónust a vesében. A NOS-1 állítólag az efferens arteriola endotélsejtjeiben expresszálódik, de funkcionális jelentősége nem ismert. A NOS-1 jelen van a mesenteriális rezisztenciaerek vaszkuláris simaizomsejtjeiben is, ahol NO-t termel és közvetlenül befolyásolja a vaszkuláris tónust endotél-független módon,75 de nem világos, hogy ez a vese érrendszerében is így történik-e. Az NO-függő értágulat növeli a glomerulusok véráramlását, ami általában növeli a glomeruláris filtrációs rátát.
A vese érrendszerén belüli NO-termelődést fiziológiás helyzetekben számos tényező serkentheti. Az NO-termelődést gátló arginin-analógok szisztémás és intrarenalis adása 30-50%-kal növelte a vese vaszkuláris rezisztenciáját.76 Emellett NO-donorok infúziója NOS-gátlás jelenlétében helyreállította a vese véráramlását.77 Így a különböző fajokból származó in vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy az NO bazális felszabadulása segít fenntartani a vesekeringést jellemző viszonylag alacsony vaszkuláris rezisztenciát.76 A vaszkuláris NOS-3 mellett NO-t más, az érsejtekhez közel elhelyezkedő struktúrák, például a tubuláris epitélium is termelhet, és lehetséges, hogy az e struktúrák által termelt NO szintén befolyásolja a vese vaszkuláris tónusát.
A NOS-3 által termelt NO mellett a NOS-1, a NOS neuronális izoformája által a macula densában termelt NO is segít a glomeruláris hemodinamika szabályozásában a tubuloglomeruláris visszacsatoláson és a renin felszabadulásának modulálásán keresztül.78-80 A tubuloglomeruláris visszacsatolás a vese hemodinamikájának fontos szabályozója. Amikor a distalis nefron lumenében a NaCl-koncentráció emelkedik, az afferens arteriola ellenállása megnő, míg az efferens arteriola ellenállása csökken, ez a jelenség tubuloglomeruláris visszacsatolásként ismert. Ez csökkent glomeruláris filtrációt és fokozott nátriumretenciót eredményez. A tubuloglomeruláris visszacsatolás a macula densánál kezdődik. A macula densa plakk a luminális NaCl-koncentráció változásait a luminális Na/K/2 Cl ko-transzport aktiválásán keresztül érzékeli, ami számos jelátviteli eseményt indít el, amelyek az ATP bazolaterális felszabadulását és az afferens arteriola átmérőjének szűkülését eredményezik.81,82 A luminális NaCl növekedése egy olyan kaszkádot is elindít, amely korlátozza a tubuloglomeruláris visszacsatolás nagyságát. A megnövekedett NaCl fokozza a Na/H cserét a macula densa-ban, ami megemeli az intracelluláris pH-t. Ez viszont serkenti a NOS-1 aktivitását.83 A macula densában a NOS-1 által termelt NO a cGMP növelésével, a cGMP-függő protein kináz aktiválásával és a Na/K/2 Cl ko-transzport gátlásával csillapítja a tubuloglomeruláris visszacsatolást.84
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fontos szerepet játszik a vérnyomás stabilizálásában és az elektrolit- és folyadékhomeosztázisban. Az angiotenzin növeli a teljes perifériás rezisztenciát, csökkenti a vese véráramlását, fokozza a tubuloglomeruláris visszacsatolást és növeli a só- és vízfelvételt elsősorban a proximális nephronban, ugyanakkor az aldoszteron növeli a sófelvételt elsősorban a distalis nephronban. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitása a keringésben elsősorban a proteáz renintől függ, amelyet a vesében a juxtaglomerularis granuláris sejtek termelnek. Reninfelszabadulásukat az afferens arterioleumból származó NOS-3 és a macula densa sejtekből származó NOS-1 által termelt NO egyaránt befolyásolja.85,86
A reninfelszabadulás szabályozása egyedülálló eset, amikor úgy tűnik, hogy a különböző enzimek által termelt NO eltérő hatást gyakorol egy fiziológiai folyamatra. A legújabb adatok arra utalnak, hogy a NO reninfelszabadulásra gyakorolt hatása döntően a juxtaglomeruláris sejtek intracelluláris cAMP-koncentrációjától és így az aktivált jelátviteli kaszkádoktól függ.86 Az érrendszer endotélsejtjeiből származó NO az oldható guanilát-cikláz és a cGMP-függő kináz II aktiválásán keresztül gátolja a reninfelszabadulást. Ezzel szemben a macula densa NOS-1-ből származó NO feltehetően a foszfodiészteráz 3 (amely a cAMP-ot hasítja) gátlásán, a cAMP-szint emelkedésén és az intracelluláris kalcium csökkenésén keresztül serkenti a renin felszabadulását (a renin felszabadulását a parathormonhoz hasonlóan a kalcium csökkenése serkenti). Az, hogy az NO serkentő vagy gátló hatása dominál-e, feltehetően az intracelluláris cAMP-ot megváltoztató tényezőktől vagy a cAMP-ot serkentő tényezőktől függ, mint például a szimpatikus idegaktivitás vagy a prosztaglandin-termelés. További kutatásokra van azonban szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük, hogyan vesz részt az NO a renin felszabadulásának szabályozásában, valamint a hatásmechanizmusát.