Vasculatura renal
La NOS-3, la isoforma endotelial de la NOS, se expresa en las arteriolas glomerulares así como en los vasa recta, donde es funcionalmente activa y produce NO.72 El aumento del flujo luminal es el principal estimulador de la NOS-3 en las células endoteliales vasculares.71 El flujo luminal activa la fosfatidilinositol 3-OH quinasa, aunque se desconoce el mecanismo exacto. Esta enzima genera fosfatidilinositol 3,4,5 trisfosfato, lo que aumenta la actividad de la cinasa dependiente de fosfatidilinositol, que a su vez fosforila y estimula la proteína cinasa B. La proteína cinasa B fosforila entonces y activa la NOS-3. El NO producido por la NOS-3 en el endotelio de las arteriolas aferentes y eferentes, los principales vasos de resistencia del riñón, difunde a las células musculares lisas vasculares, donde activa la guanilato ciclasa. Esto conduce a la generación de GMPc y a la activación de la proteína quinasa I dependiente de GMPc. La proteína quinasa I dependiente de GMPc fosforila el sustrato de la proteína quinasa I asociada al receptor de inositol 1,4,5 (IRAG) situado en la membrana del retículo endoplásmico. La fosforilación de IRAG dependiente de GMPc inhibe la liberación de calcio en el citoplasma, disminuyendo el calcio intracelular.73 Esta disminución del calcio inactiva la quinasa de la cadena ligera de miosina (MLC) dependiente del calcio e induce la desfosforilación de la MLC por la fosfatasa de miosina 1. Además, el GMPc disminuye la sensibilidad de la maquinaria contráctil al calcio.74
Además de la NOS-3, la NOS-1 también puede regular el tono vascular en el riñón. La NOS-1 se expresa al parecer en las células endoteliales de la arteriola eferente, pero se desconoce su significado funcional. La NOS-1 también está presente en las células del músculo liso vascular de los vasos de resistencia mesentéricos, donde produce NO y afecta directamente al tono vascular de forma independiente del endotelio75 , pero no está claro si esto ocurre también en la vasculatura renal. La vasodilatación dependiente del NO aumenta el flujo sanguíneo hacia los glomérulos, lo que tiende a elevar la tasa de filtración glomerular.
La producción de NO dentro de la vasculatura renal puede ser estimulada en situaciones fisiológicas por muchos factores. La administración sistémica e intrarrenal de los análogos de la arginina que inhiben la producción de NO aumentó la resistencia vascular renal entre un 30% y un 50%.76 Además, la infusión de donantes de NO en presencia de la inhibición de la NOS restableció el flujo sanguíneo renal.77 Así pues, los datos in vivo e in vitro de varias especies indican que la liberación basal de NO ayuda a mantener la resistencia vascular relativamente baja que caracteriza a la circulación renal.76 Además de la NOS-3 vascular, el NO puede ser producido por otras estructuras situadas cerca de las células vasculares, como el epitelio tubular, y es posible que el NO producido por estas estructuras también afecte al tono vascular renal.
Además del NO derivado de la NOS-3, el NO generado en la mácula densa por la NOS-1, la isoforma neuronal de la NOS, ayuda a controlar la hemodinámica glomerular mediante la retroalimentación tubuloglomerular y la modulación de la liberación de renina.78-La retroalimentación tubuloglomerular es un importante regulador de la hemodinámica renal. Cuando la concentración de NaCl en el lumen de la nefrona distal se eleva, la resistencia de la arteriola aferente aumenta mientras que la resistencia de la arteriola eferente disminuye, un fenómeno conocido como retroalimentación tubuloglomerular. Esto provoca una disminución de la filtración glomerular y un aumento de la retención de sodio. La retroalimentación tubuloglomerular comienza en la mácula densa. La placa de la mácula densa percibe los cambios en la concentración luminal de NaCl a través de la activación del cotransporte luminal Na/K/2 Cl, poniendo en marcha una serie de eventos de señalización que dan lugar a la liberación basolateral de ATP y a la constricción del diámetro de las arteriolas aferentes.81,82 Los aumentos del NaCl luminal también inician una cascada que limita la magnitud de la retroalimentación tubuloglomerular. El aumento de NaCl aumenta el intercambio Na/H en la mácula densa, lo que eleva el pH intracelular. Esto, a su vez, estimula la actividad de la NOS-1.83 El NO producido por la NOS-1 en la mácula densa atenúa la retroalimentación tubuloglomerular mediante el aumento del GMPc, la activación de la proteína quinasa dependiente del GMPc y la inhibición del cotransporte de Na/K/2 Cl.84
El sistema renina-angiotensina-aldosterona desempeña un papel importante en la estabilización de la presión arterial y la homeostasis de los electrolitos y los líquidos. La angiotensina aumenta la resistencia periférica total, reduce el flujo sanguíneo renal, mejora la retroalimentación tubuloglomerular y aumenta la absorción de sal y agua principalmente por la nefrona proximal, mientras que al mismo tiempo la aldosterona aumenta la absorción de sal principalmente por la nefrona distal. La actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la circulación depende principalmente de la proteasa renina, que es producida en el riñón por las células granulares yuxtaglomerulares. Su liberación de renina está influenciada por el NO producido tanto por la NOS-3 de la arteriola aferente como por la NOS-1 de las células de la mácula densa.85,86
La regulación de la liberación de renina es un caso único en el que el NO producido por diferentes enzimas parece tener diferentes efectos en un proceso fisiológico. Datos recientes sugieren que las acciones del NO sobre la liberación de renina dependen críticamente de las concentraciones intracelulares de AMPc en las células yuxtaglomerulares y, por tanto, de las cascadas de señalización activadas.86 El NO derivado de las células endoteliales de la vasculatura inhibe la liberación de renina a través de la activación de la guanilato ciclasa soluble y de la quinasa II dependiente de GMPc. En cambio, se cree que el NO derivado de la NOS-1 de la mácula densa estimula la secreción de renina a través de la inhibición de la fosfodiesterasa 3 (que escinde el AMPc), el aumento de los niveles de AMPc y la reducción del calcio intracelular (la liberación de renina es estimulada por reducciones del calcio similares a las de la hormona paratiroidea). Se cree que el hecho de que predomine el efecto estimulador o inhibidor del NO depende de los factores que alteran el AMPc intracelular o de los factores que estimulan el AMPc, como la actividad nerviosa simpática o la producción de prostaglandinas. Sin embargo, es necesario realizar más investigaciones para comprender plenamente cómo interviene el NO en la regulación de la liberación de renina, así como sus mecanismos de acción.