Charles Curtis blev født den 25. januar 1860 på et indianerreservat i North Topeka, Kansas. Han var en ottendedel Kaw-indianer og er en af de få indfødte amerikanere, der har opnået en sådan status i amerikansk politik. Som ung mand supplerede han sin indkomst ved at arbejde som jockey i hestevæddeløb og studerede jura på egen hånd, efter at han var færdig med high school. Han blev optaget som advokat i 1881 og blev valgt til amtsadvokat i 1885. Han giftede sig med Anna Baird den 27. november 1884.
Som amtsadvokat fik Curtis opmærksomhed i hele staten for sin nidkære håndhævelse af de nyligt vedtagne forbudslove. Han blev genvalgt som amtsadvokat i 1886, men tabte (med en enkelt stemme) en kamp om nomineringen til en ledig plads i Repræsentanternes Hus i 1889. I 1892 blev Curtis imidlertid valgt til Repræsentanternes Hus som republikaner på trods af, at Kansas havde stemt på en populistisk præsidentkandidat det år og valgt en række populistiske kandidater til Repræsentanternes Hus. Hans overraskende sejr for det republikanske parti tiltrak sig partiledernes opmærksomhed.
Efter syv perioder i Repræsentanternes Hus valgte delstatens lovgivende forsamling Curtis til at besætte en ledig plads i Senatet i 1907. Han vandt sædet på egen hånd i 1914, det første valgår, hvor senatorer blev valgt ved folkeafstemning i stedet for af delstatens lovgivende forsamlinger. Curtis’ kendskab til Senatets regler og hans hengivenhed over for partiet gjorde ham til et ideelt valg til den nyligt oprettede stilling som partiets indpisker. Som indpisker var Curtis en vigtig figur i den opposition i kongressen, der fik præsident Woodrow Wilson til at forpurre sine forsøg på at sikre USA’s optagelse i Folkeforbundet. Da flertalsleder Henry Cabot Lodge døde i 1924, arvede Curtis stillingen, som han beholdt, indtil han blev nomineret som vicepræsident.
Curtis søgte præsidentkandidatur i 1928 og håbede, at et dødt konvent ville give ham mulighed for at vinde som en dark horse-kandidat. Herbert Hoover vandt imidlertid nomineringen og tilbød derefter vicepræsident nomineringen til Curtis i håb om, at senatoren fra Kansas ville balancere billetten og hjælpe Hoover med at overvinde sin upopularitet i landbrugsstaterne. Hoover vandt nemt præsidentvalget med en margin på mere end seks millioner stemmer. Som vicepræsident blev Curtis sjældent konsulteret og havde et fjernt forhold til Hoover. Deres forening var en politisk bekvemmelighed, og de vedvarende hårde følelser fra deres omstridte kamp om nomineringen i 1928 gjorde ikke meget for at fremme et funktionelt forhold. Curtis deltog i nogle få kabinetsmøder, men som helhed havde han ikke nogen væsentlig indflydelse på politikken i løbet af sin embedsperiode.
I valget i 1932 gjorde Curtis ikke meget for at hjælpe præsident Hoovers i forvejen spinkle valghåb. Hans fastholdelse af, at depressionen blot var et naturligt økonomisk udsving, appellerede ikke til vælgerne, der desperat ønskede lindring og arbejdspladser. Hoover blev slået i valget og fik kun 59 valgmandsstemmer mod Franklin Roosevelts 472. Curtis trak sig derefter tilbage fra det offentlige liv og praktiserede som advokat i Washington, D.C., indtil sin død den 8. februar 1936.