Charles Curtis wurde am 25. Januar 1860 in einem Indianerreservat in North Topeka, Kansas, geboren. Er war zu einem Achtel Kaw-Indianer und ist einer der wenigen amerikanischen Ureinwohner, die in der US-Politik eine solche Bedeutung erlangten. Als junger Mann besserte er sein Einkommen als Jockey bei Pferderennen auf und studierte nach seinem Highschool-Abschluss auf eigene Faust Jura. Er wurde 1881 als Anwalt zugelassen und 1885 zum Bezirksstaatsanwalt gewählt. Er heiratete Anna Baird am 27. November 1884.
Als Bezirksstaatsanwalt wurde Curtis im ganzen Staat für seine eifrige Durchsetzung der kürzlich verabschiedeten Prohibitionsgesetze bekannt. Er wurde 1886 als Bezirksstaatsanwalt wiedergewählt, verlor aber 1889 (mit einer einzigen Stimme) die Kandidatur für einen freien Sitz im Repräsentantenhaus. 1892 wurde Curtis jedoch als Republikaner in das Repräsentantenhaus gewählt, obwohl Kansas in diesem Jahr für einen populistischen Präsidentschaftskandidaten gestimmt und eine Reihe von populistischen Kandidaten in das Repräsentantenhaus gewählt hatte. Sein überraschender Sieg für die Republikanische Partei erregte die Aufmerksamkeit der Parteiführer.
Nach sieben Legislaturperioden im Repräsentantenhaus wählte die Legislative des Bundesstaates Curtis, um 1907 einen vakanten Sitz im Senat zu besetzen. Er gewann den Sitz im Jahr 1914, dem ersten Wahljahr, in dem Senatoren durch Volksabstimmung und nicht durch die Legislative gewählt wurden, aus eigener Kraft. Curtis‘ Kenntnisse der Senatsregeln und sein Engagement für die Partei machten ihn zur idealen Wahl für das neu geschaffene Amt des Fraktionsvorsitzenden. Als Fraktionsvorsitzender war Curtis eine wichtige Figur in der Opposition im Kongress, die die Versuche von Präsident Woodrow Wilson zum Scheitern brachte, den Beitritt der USA zum Völkerbund zu erreichen. Als der Mehrheitsführer Henry Cabot Lodge 1924 starb, übernahm Curtis das Amt, das er bis zu seiner Ernennung zum Vizepräsidenten innehatte.
Curtis bewarb sich 1928 um die Präsidentschaftskandidatur und hoffte, dass ein festgefahrener Parteitag es ihm ermöglichen würde, als Außenseiter zu gewinnen. Herbert Hoover gewann jedoch die Nominierung und bot Curtis die Nominierung zum Vizepräsidenten an, in der Hoffnung, dass der Senator aus Kansas die Wahl ausgleichen und Hoover helfen würde, seine Unbeliebtheit in den Agrarstaaten zu überwinden. Hoover gewann die Präsidentschaftswahlen problemlos mit einem Vorsprung von mehr als sechs Millionen Stimmen. Als Vizepräsident wurde Curtis selten konsultiert und hatte ein distanziertes Verhältnis zu Hoover. Die Verbindung zwischen den beiden war eine politische Zweckgemeinschaft, und die anhaltenden Spannungen, die sich aus ihrem Kampf um die Nominierung 1928 ergaben, trugen wenig dazu bei, eine funktionierende Beziehung aufzubauen. Curtis nahm an einigen Kabinettssitzungen teil, hatte aber insgesamt keinen wesentlichen Einfluss auf die Politik während seiner Amtszeit.
Bei den Wahlen von 1932 trug Curtis wenig dazu bei, die ohnehin geringen Wahlchancen von Präsident Hoover zu verbessern. Sein Beharren darauf, dass es sich bei der Depression lediglich um eine natürliche wirtschaftliche Fluktuation handelte, fand bei den Wählern, die verzweifelt nach Abhilfe und Arbeitsplätzen suchten, keinen Anklang. Hoover wurde bei der Wahl geschlagen und erhielt nur 59 Wahlmännerstimmen gegenüber 472 von Franklin Roosevelt. Curtis zog sich daraufhin aus dem öffentlichen Leben zurück und praktizierte bis zu seinem Tod am 8. Februar 1936 als Anwalt in Washington, D.C.
.