腎血管
NOS-3, endothelial isoform of NOSは直腸房だけでなく、球体の細動脈にも発現し、機能的に活性化してNOを生産している72． 71 内腔流量の増加は、血管内皮細胞における NOS-3 の主要な刺激因子である。内腔流量は、正確なメカニズムは不明であるが、ホスファチジルイノシトール 3-OH キナーゼを活性化する。 この酵素はホスファチジルイノシトール 3,4,5 三リン酸を生成し、ホスファチジルイノシトール依存性キナーゼの活性を高め、さらにプロテインキナーゼ B をリン酸化して活性化する。プロテインキナーゼ B は次に NOS-3 をリン酸化して活性化する。 腎臓の主要な抵抗血管である求心性および遠心性細動脈の内皮でNOS-3によって産生されたNOは、血管平滑筋細胞に拡散し、グアニル酸シクラーゼを活性化する。 cGMP依存性プロテインキナーゼIは、小胞体膜に存在するイノシトール1,4,5三リン酸受容体関連プロテインキナーゼI基質（IRAG）をリン酸化する。 このカルシウムの減少は、カルシウム依存性のミオシン軽鎖（MLC）キナーゼを不活性化し、ミオシンホスファターゼ1によるMLCの脱リン酸化を誘導する。 さらに、cGMP はカルシウムに対する収縮装置の感受性を低下させる。74
NOS-3に加え、NOS-1も腎臓の血管緊張を調節している可能性がある。 NOS-1は、遠心性動脈の内皮細胞に発現していると報告されているが、その機能的意義は不明である。 NOS-1は、腸間膜抵抗血管の血管平滑筋細胞にも存在し、そこでNOを産生し、内皮非依存的に血管緊張に直接作用するが75、腎臓の血管系でも同様に起こるかどうかは不明である。 NO依存性の血管拡張は糸球体への血流を増加させ、糸球体濾過量を増加させる傾向がある。
腎血管系におけるNO産生は、生理的状況下では多くの因子によって刺激される。 NO産生を阻害するアルギニンアナログの全身および腎内投与は、腎血管抵抗を30～50％増加させた76。さらに、NOS阻害の存在下でNOドナーを注入すると、腎血流が回復した77。このように、in vivoおよびin vitroにおけるさまざまな種のデータは、NOの基礎的放出が、腎循環を特徴づける比較的低い血管抵抗を保つのに役立つことを示している76。 NOS-3に加え、尿細管上皮のような血管に近い構造でもNOが産生され、これらの構造で産生されたNOも腎血管の緊張に影響を与える可能性がある。
また、NOSの神経性アイソフォームであるNOS-1から黄斑で生成されたNOは尿細管のフィードバックとレニン放出の調節を介して糸球体の血行動態の制御に寄与している78。-80 尿細管糸球体フィードバックは、腎臓の血行動態の重要な調節因子である。 遠位ネフロン内腔のNaCl濃度が上昇すると、求心性動静脈の抵抗が増加し、遠心性動静脈の抵抗が減少する現象は、尿細管糸球体フィードバックとして知られている。 この結果、糸球体濾過量が減少し、ナトリウム貯留量が増加する。 尿細管糸球体のフィードバックは、黄斑部から始まる。 内腔Na/K/2Cl共輸送の活性化により、内腔NaCl濃度の変化を感知した黄斑部では、多くのシグナル伝達イベントが開始され、基底側ATPの放出と求心性動脈腔径の収縮が起こる。81, 82 内腔NaCl増加によってもカスケードは始まり、管球体のフィードバックが大きく制限されることになる。 NaClの増加は、黄斑部におけるNa/H交換を促進し、細胞内pHを上昇させる。 83 大脳皮質のNOS-1によって産生されたNOは、cGMPの増加、cGMP依存性プロテインキナーゼの活性化、Na/K/2 Cl共輸送の阻害によって尿細管糸球体フィードバックを減少させる84
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系は血圧安定、電解質および水分の恒常性に大きな役割を演じている。 アンジオテンシンは全末梢抵抗を増加させ、腎血流を減少させ、尿細管糸球体フィードバックを増強し、主に近位ネフロンによる塩と水の吸収を増大させるが、同時にアルドステロンは主に遠位ネフロンによる塩吸収を増大させる。 循環系におけるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性は、主に腎臓で次糸球体顆粒細胞により産生されるプロテアーゼ・レニンに依存している。 レニンの放出は、求心性動脈管からのNOS-3と黄斑変性症細胞からのNOS-1の両方によって産生されるNOによって影響を受ける。85,86>
レニン放出の制御は、異なる酵素によって産生されたNOが、生理的プロセスに異なる影響を与えると考えられるユニークなケースである。 血管内皮細胞由来のNOは、可溶性グアニル酸シクラーゼおよびcGMP依存性キナーゼIIの活性化を介してレニン放出を抑制する。 一方、黄斑部NOS-1由来のNOは、phosphodiesterase 3（cAMPを切断する）の阻害、cAMPレベルの上昇、細胞内カルシウムの減少（副甲状腺ホルモンと同様にカルシウムの減少によりレニン放出が促進される）を介してレニン分泌を刺激すると考えられている。 NOの刺激作用と抑制作用のどちらが優勢かは、細胞内cAMPを変化させる因子、あるいは交感神経活動やプロスタグランジン産生などのcAMPを刺激する因子に依存すると考えられている。 しかし、NOがレニン放出の調節にどのように関与しているのか、その作用機序を十分に理解するためには、さらなる研究が必要である
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