Renalgefäße
NOS-3, die endotheliale Isoform von NOS, wird sowohl in den glomerulären Arteriolen als auch in der Vasa recta exprimiert, wo sie funktionell aktiv ist und NO produziert.72 Ein erhöhter luminaler Fluss ist der primäre Stimulator von NOS-3 in vaskulären Endothelzellen.71 Der luminale Fluss aktiviert die Phosphatidylinositol-3-OH-Kinase, obwohl der genaue Mechanismus unbekannt ist. Dieses Enzym erzeugt Phosphatidylinositol-3,4,5-Trisphosphat, das die Aktivität der phosphatidylinositolabhängigen Kinase erhöht, die wiederum die Proteinkinase B phosphoryliert und stimuliert. Die Proteinkinase B phosphoryliert und aktiviert dann NOS-3. Das von NOS-3 im Endothel der afferenten und efferenten Arteriolen, den wichtigsten Widerstandsgefäßen der Niere, produzierte NO diffundiert zu den glatten Gefäßmuskelzellen, wo es die Guanylatzyklase aktiviert. Dies führt zur Bildung von cGMP und zur Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinase I. Die cGMP-abhängige Proteinkinase I phosphoryliert das Substrat der Inositol-1,4,5-Triphosphat-Rezeptor-assoziierten Proteinkinase I (IRAG), das sich an der Membran des endoplasmatischen Retikulums befindet. Die cGMP-abhängige Phosphorylierung von IRAG hemmt die Freisetzung von Kalzium in das Zytoplasma, wodurch das intrazelluläre Kalzium sinkt.73 Dieser Kalziumabfall inaktiviert die kalziumabhängige Kinase der leichten Myosinkette (MLC) und induziert die Dephosphorylierung von MLC durch Myosinphosphatase 1. Außerdem verringert cGMP die Empfindlichkeit der kontraktilen Maschinerie gegenüber Kalzium.74
Neben NOS-3 kann auch NOS-1 den Gefäßtonus in der Niere regulieren. NOS-1 wird Berichten zufolge in den Endothelzellen der efferenten Arteriole exprimiert, aber seine funktionelle Bedeutung ist unbekannt. NOS-1 ist auch in den glatten Muskelzellen der mesenterialen Widerstandsgefäße vorhanden, wo es NO produziert und den Gefäßtonus auf endothelunabhängige Weise direkt beeinflusst,75 aber es ist unklar, ob dies auch im Nierengefäßsystem geschieht. Die NO-abhängige Vasodilatation erhöht den Blutfluss zu den Glomeruli, was tendenziell zu einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate führt.
Die NO-Produktion im Nierengefäßsystem kann unter physiologischen Bedingungen durch viele Faktoren stimuliert werden. Die systemische und intrarenale Verabreichung von Argininanaloga, die die NO-Produktion hemmen, erhöhte den renalen Gefäßwiderstand um 30 % bis 50 %.76 Außerdem stellte die Infusion von NO-Donatoren in Gegenwart einer NOS-Hemmung den renalen Blutfluss wieder her.77 In-vivo- und In-vitro-Daten verschiedener Spezies deuten also darauf hin, dass die basale Freisetzung von NO dazu beiträgt, den relativ niedrigen Gefäßwiderstand aufrechtzuerhalten, der den Nierenkreislauf kennzeichnet.76 Neben der vaskulären NOS-3 kann NO auch von anderen Strukturen in der Nähe von Gefäßzellen produziert werden, wie z.B. dem Tubulusepithel, und es ist möglich, dass das von diesen Strukturen produzierte NO auch den renalen Gefäßtonus beeinflusst.
Neben dem von NOS-3 produzierten NO trägt auch das in der Macula densa von NOS-1, der neuronalen Isoform von NOS, erzeugte NO dazu bei, die glomeruläre Hämodynamik über eine tubuloglomeruläre Rückkopplung und die Modulation der Reninfreisetzung zu steuern.78-80 Die tubuloglomeruläre Rückkopplung ist ein wichtiger Regulator der Nierenhämodynamik. Wenn die NaCl-Konzentration im Lumen des distalen Nephrons ansteigt, erhöht sich der Widerstand der afferenten Arteriole, während der Widerstand der efferenten Arteriole abnimmt, ein Phänomen, das als tubuloglomeruläres Feedback bekannt ist. Dies führt zu einer verminderten glomerulären Filtration und einer erhöhten Natriumretention. Die tubuloglomeruläre Rückkopplung beginnt an der Macula densa. Die Macula-densa-Plaque nimmt Veränderungen der luminalen NaCl-Konzentration über die Aktivierung des luminalen Na/K/2 Cl-Kotransports wahr und setzt damit eine Reihe von Signalereignissen in Gang, die zu einer basolateralen Freisetzung von ATP und einer Verengung des Durchmessers der afferenten Arteriole führen.81,82 Erhöhungen des luminalen NaCl-Wertes setzen auch eine Kaskade in Gang, die das Ausmaß der tubuloglomerulären Rückkopplung begrenzt. Erhöhtes NaCl verstärkt den Na/H-Austausch in der Macula densa, was den intrazellulären pH-Wert anhebt. Dies wiederum stimuliert die NOS-1-Aktivität.83 Das von NOS-1 in der Macula densa produzierte NO dämpft die tubuloglomeruläre Rückkopplung, indem es das cGMP erhöht, die cGMP-abhängige Proteinkinase aktiviert und den Na/K/2-Cl-Kotransport hemmt.84
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine wichtige Rolle bei der Blutdruckstabilisierung und der Elektrolyt- und Flüssigkeitshomöostase. Angiotensin erhöht den peripheren Gesamtwiderstand, verringert den renalen Blutfluss, verstärkt die tubuloglomeruläre Rückkopplung und erhöht die Salz- und Wasserabsorption vor allem durch das proximale Nephron, während gleichzeitig Aldosteron die Salzabsorption vor allem durch das distale Nephron erhöht. Die Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems im Blutkreislauf hängt hauptsächlich von der Protease Renin ab, die in der Niere von den juxtaglomerulären Granularzellen produziert wird. Ihre Reninfreisetzung wird durch NO beeinflusst, das sowohl von NOS-3 aus der afferenten Arteriole als auch von NOS-1 aus den Zellen der Macula densa produziert wird.85,86
Die Regulierung der Reninfreisetzung ist ein einzigartiger Fall, in dem NO, das von verschiedenen Enzymen produziert wird, unterschiedliche Auswirkungen auf einen physiologischen Prozess zu haben scheint. Neuere Daten deuten darauf hin, dass die Wirkung von NO auf die Reninfreisetzung entscheidend von den intrazellulären cAMP-Konzentrationen in den juxtaglomerulären Zellen und damit von den aktivierten Signalkaskaden abhängt.86 NO aus den Endothelzellen des Gefäßsystems hemmt die Reninfreisetzung über die Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase und der cGMP-abhängigen Kinase II. Im Gegensatz dazu wird angenommen, dass NO, das von NOS-1 aus der Macula densa stammt, die Reninsekretion über die Hemmung der Phosphodiesterase 3 (die cAMP spaltet), den Anstieg des cAMP-Spiegels und die Verringerung des intrazellulären Kalziums stimuliert (die Reninfreisetzung wird durch eine Verringerung des Kalziums ähnlich wie beim Parathormon stimuliert). Ob die stimulierende oder die hemmende Wirkung von NO überwiegt, hängt vermutlich von Faktoren ab, die das intrazelluläre cAMP verändern, oder von Faktoren, die cAMP stimulieren, wie z. B. die Aktivität des sympathischen Nervs oder die Prostaglandinproduktion. Es sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um vollständig zu verstehen, wie NO an der Regulierung der Reninfreisetzung beteiligt ist und welche Wirkmechanismen es hat.