James B. Duke wurde am 23. Dezember 1856 auf einer kleinen Farm in der Nähe von Durham, N.C., als jüngerer Sohn von Washington Duke geboren. Während des Bürgerkriegs verwüsteten die Unionstruppen die Farm so sehr, dass die Familie nach Kriegsende, als Washington Duke vom Dienst in der konföderierten Armee zurückkehrte, mit einem Gesamtvermögen von 50 Cent und zwei blinden Maultieren neu anfangen musste. Die Entdeckung einer kleinen Ladung Tabak, die irgendwie der Gefangennahme durch die Unionstruppen entgangen war, begründete ihren Aufstieg zum Wohlstand. Dieser Vorrat verkaufte sich so schnell, dass die Dukes mit der Produktion und dem Vertrieb im großen Stil begannen. Bis 1872, auf dem Höhepunkt der Verarmung des Südens, verkaufte die Familie jährlich 125.000 Pfund Tabak.
Als die Dukes 1881 mit der Herstellung von Zigaretten begannen, boomte das Geschäft. Drei Jahre später verlegte das Unternehmen unter der Leitung von James seinen Firmensitz nach New Jersey, um von den liberalen Gesellschaftsgesetzen dieses Bundesstaates zu profitieren und die neuen Märkte im Norden und Westen zu erschließen. In der Folgezeit wuchs das Unternehmen zu einem internationalen Konzern heran, während Duke monopolistische Methoden anwandte. Rabatte, Diskriminierung, ein landesweiter Geheimdienst, Bulldozer-Taktiken gegen Konkurrenten und Preismanipulationen kennzeichneten den langen „Tabakkrieg“, durch den Duke die vollständige Vorherrschaft über alle Konkurrenten erlangte.
Bis 1904 kontrollierte Dukes American Tobacco Company 90 Prozent des nationalen Marktes und mindestens 50 Prozent des Außenhandels mit Tabak. Mit unbegrenzter Macht und einer Kapitalisierung von über 500.000.000 Dollar war der Duke-Trust so mächtig, dass ein Urteil des Obersten Gerichtshofs aus dem Jahr 1911, das die Auflösung des Monopols anordnete, kaum Auswirkungen auf den Wohlstand des Unternehmens hatte.
Duke interessierte sich auch für das Potenzial der elektrischen Energie. Im Jahr 1905 gründete er die Southern (jetzt Duke) Power and Light Company. Innerhalb von 25 Jahren war dieses Unternehmen in der Lage, „mehr Energie zu erzeugen als alle Sklaven des alten Südens“
Duke spendete große Summen für Krankenhäuser und Kirchen. Seine letzte bemerkenswerte Tat war die Gründung der Duke-Stiftung zugunsten einer kleinen Methodistenschule, dem Trinity College. Er spendete mehr als 60.000.000 Dollar für die Errichtung eines neuen Campus mit großen Gebäuden im gotischen Stil. Die Schule wurde in Duke University umbenannt.
Der große, robuste, rothaarige Industrielle starb am 10. Oktober 1925. Auf die Frage nach dem Geheimnis seines Erfolges antwortete Duke schlicht: „Ich hatte Vertrauen in mich selbst.“