Renal vaskulatur
NOS-3, den endoteliale isoform af NOS, er udtrykt i de glomerulære arterioler såvel som i vasa recta, hvor den er funktionelt aktiv og producerer NO.72 Øget luminal flow er den primære stimulator af NOS-3 i vaskulære endotelceller.71 Luminal flow aktiverer phosphatidylinositol 3-OH kinase, selv om den nøjagtige mekanisme er ukendt. Dette enzym genererer phosphatidylinositol 3,4,5 trisphosphat, hvilket øger aktiviteten af phosphatidylinositol-afhængig kinase, som igen fosforylerer og stimulerer proteinkinase B. Proteinkinase B fosforylerer og aktiverer derefter NOS-3. NO, der produceres af NOS-3 i endothelet i de afferente og efferente arterioler, som er de vigtigste modstandskar i nyrerne, diffunderer til de glatte vaskulære muskelceller, hvor det aktiverer guanylatcyclase. Dette fører til dannelse af cGMP og aktivering af cGMP-afhængig proteinkinase I. cGMP-afhængig proteinkinase I fosforylerer inositol 1,4,5-trifosfat-receptor-associeret proteinkinase I-substrat (IRAG), der befinder sig ved membranen i det endoplasmatiske retikulum. cGMP-afhængig fosforylering af IRAG hæmmer calciumfrigivelsen i cytoplasmaet, hvilket mindsker den intracellulære calcium73 . Dette fald i calcium inaktiverer den calciumafhængige myosin light chain (MLC) kinase og inducerer dephosphorylering af MLC af myosinphosphatase 1. Desuden mindsker cGMP den kontraktile maskinismes følsomhed over for calcium.74
Foruden NOS-3 kan NOS-1 også regulere den vaskulære tone i nyren. NOS-1 er efter sigende udtrykt i endothelcellerne i den efferente arteriole, men dens funktionelle betydning er ukendt. NOS-1 er også til stede i vaskulære glatte muskelceller i mesenteriale resistenskar, hvor den producerer NO og direkte påvirker den vaskulære tone på en endoteluafhængig måde,75 men det er uklart, om dette også sker i nyrernes vaskulatur. NO-afhængig vasodilatation øger blodgennemstrømningen til glomeruli, hvilket har en tendens til at øge den glomerulære filtrationshastighed.
NO-produktion i det nyrevaskulatur kan stimuleres under fysiologiske situationer af mange faktorer. Systemisk og intrarenal administration af argininanaloger, der hæmmer NO-produktionen, øgede den renale vaskulære modstand med 30-50 %.76 Desuden genoprettede infusion af NO-donorer i tilstedeværelse af NOS-hæmning den renale blodgennemstrømning.77 Således tyder in vivo og in vitro-data fra forskellige arter på, at basal frigivelse af NO bidrager til at opretholde den relativt lave vaskulære modstand, der karakteriserer det renale kredsløb.76 Ud over vaskulær NOS-3 kan NO produceres af andre strukturer, der er placeret tæt på vaskulære celler, såsom det tubulære epitel, og det er muligt, at NO produceret af disse strukturer også påvirker den vaskulære tone i nyrerne.
Ud over NOS-3-afledt NO bidrager NO, der genereres i macula densa af NOS-1, den neuronale isoform af NOS, til at kontrollere den glomerulære hæmodynamik via tubuloglomerulær feedback og modulering af reninfrigivelse.78-80 Tubuloglomerulær feedback er en vigtig regulator af renal hæmodynamik. Når NaCl-koncentrationen i lumen af det distale nefron stiger, øges modstanden i den afferente arteriole, mens modstanden i den efferente arteriole falder, et fænomen, der er kendt som tubuloglomerulær feedback. Dette resulterer i nedsat glomerulær filtration og øget natriumretention. Den tubuloglomerulære feedback starter ved macula densa. Macula densa-plakaten registrerer ændringer i den luminale NaCl-koncentration via aktivering af luminal Na/K/2 Cl-samtransport, hvilket sætter en række signalbegivenheder i gang, der resulterer i basolateral frigivelse af ATP og indsnævring af afferent arteriole-diameteren.81,82 Stigninger i luminal NaCl sætter også gang i en kaskade, der begrænser størrelsen af tubuloglomerulær feedback. Øget NaCl øger Na/H-udvekslingen i macula densa, hvilket hæver den intracellulære pH-værdi. Dette stimulerer igen NOS-1-aktiviteten.83 NO produceret af NOS-1 i macula densa dæmper tubuloglomerulær feedback ved at øge cGMP, aktivere cGMP-afhængig proteinkinase og hæmme Na/K/2 Cl-kotransport.84
Renin-angiotensin-aldosteronsystemet spiller en vigtig rolle i stabilisering af blodtrykket og elektrolyt- og væskehomeostase. Angiotensin øger den samlede perifere modstand, reducerer den renale blodgennemstrømning, forbedrer den tubuloglomerulære feedback og øger salt- og vandabsorptionen primært af det proximale nefron, mens aldosteron samtidig øger saltabsorptionen primært af det distale nefron. Renin-angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet i kredsløbet er hovedsagelig afhængig af proteasen renin, som produceres i nyren af de juxtaglomerulære granulære celler. Deres frigivelse af renin påvirkes af NO, der produceres af både NOS-3 fra den afferente arteriole og NOS-1 fra macula densa-cellerne.85,86
Reguleringen af reninfrigivelsen er et enestående tilfælde, hvor NO produceret af forskellige enzymer synes at have forskellige virkninger på en fysiologisk proces. Nylige data tyder på, at NO’s virkninger på reninfrigivelse afhænger kritisk af intracellulære cAMP-koncentrationer i de juxtaglomerulære celler og dermed af de aktiverede signalkaskader.86 NO, der stammer fra endothelceller i vaskulaturen, hæmmer reninfrigivelse via aktivering af opløselig guanylatcyklase og cGMP-afhængig kinase II. I modsætning hertil menes NO, der stammer fra macula densa NOS-1, at stimulere reninsekretion via hæmning af phosphodiesterase 3 (som spalter cAMP), stigninger i cAMP-niveauerne og reduktioner i intracellulær calcium (reninfrigivelse stimuleres af reduktioner i calcium i lighed med parathyreoideahormon). Hvorvidt den stimulerende eller hæmmende virkning af NO er fremherskende, menes at afhænge af faktorer, der ændrer intracellulær cAMP eller faktorer, der stimulerer cAMP, såsom sympatisk nerveaktivitet eller prostaglandinproduktion. Der er dog behov for yderligere forskning for fuldt ud at forstå, hvordan NO er involveret i reguleringen af reninfrigivelsen samt dets virkningsmekanismer.