Vasculatura renală
NOS-3, izoforma endotelială a NOS, este exprimată în arteriolele glomerulare, precum și în vasa recta, unde este activă din punct de vedere funcțional și produce NO.72 Fluxul luminal crescut este principalul stimulator al NOS-3 în celulele endoteliale vasculare.71 Fluxul luminal activează fosfatidilinositol 3-OH kinaza, deși mecanismul exact este necunoscut. Această enzimă generează fosfatidilinositol 3,4,5 trisfosfat, sporind activitatea kinazei dependente de fosfatidilinositol, care, la rândul ei, fosforilează și stimulează proteina kinaza B. Proteina kinaza B fosforilează și activează apoi NOS-3. NO produs de NOS-3 în endoteliul arteriolelor aferente și eferente, principalele vase de rezistență din rinichi, difuzează în celulele musculare netede vasculare, unde activează guanilatciclaza. Aceasta duce la generarea de cGMP și la activarea proteinei kinazei I dependentă de cGMP. proteina kinaza I dependentă de cGMP fosforilează substratul inositol 1,4,5 trifosfat-receptor asociat proteinei kinazei I (IRAG) situat la nivelul membranei reticulului endoplasmatic. fosforilarea IRAG dependentă de cGMP inhibă eliberarea de calciu în citoplasmă, scăzând calciul intracelular.73 Această scădere a calciului inactivează kinaza lanțului ușor al miozinei (MLC) dependentă de calciu și induce defosforilarea MLC de către fosfataza 1 a miozinei. Mai mult, cGMP diminuează sensibilitatea mașinăriei contractile la calciu.74
În plus față de NOS-3, NOS-1 poate, de asemenea, să regleze tonusul vascular în rinichi. Se pare că NOS-1 este exprimată în celulele endoteliale ale arteriolelor eferente, dar semnificația sa funcțională este necunoscută. NOS-1 este, de asemenea, prezentă în celulele musculare netede vasculare ale vaselor de rezistență mezenterice, unde produce NO și afectează în mod direct tonusul vascular într-un mod independent de endoteliu,75 dar nu este clar dacă acest lucru se întâmplă și în vasculatura renală. Vasodilatația dependentă de NO crește fluxul sanguin către glomeruli, ceea ce tinde să crească rata de filtrare glomerulară.
Producția de NO în cadrul vasculaturii renale poate fi stimulată în situații fiziologice de mulți factori. Administrarea sistemică și intrarenală a analogilor de arginină care inhibă producția de NO a crescut rezistența vasculară renală cu 30% până la 50%.76 În plus, infuzia de donatori de NO în prezența inhibării NOS a restabilit fluxul sanguin renal.77 Astfel, datele in vivo și in vitro de la diferite specii indică faptul că eliberarea bazală de NO ajută la menținerea rezistenței vasculare relativ scăzute care caracterizează circulația renală.76 În plus față de NOS-3 vasculară, NO poate fi produs de alte structuri situate în apropierea celulelor vasculare, cum ar fi epiteliul tubular, și este posibil ca NO produs de aceste structuri să afecteze, de asemenea, tonusul vascular renal.
În plus față de NO derivat de NOS-3, NO generat în macula densa de NOS-1, izoforma neuronală a NOS, ajută la controlul hemodinamicii glomerulare prin feedback tubuloglomerular și modularea eliberării de renină.78-80 Feedback-ul tubuloglomerular este un regulator important al hemodinamicii renale. Când concentrația de NaCl în lumenul nefronului distal crește, rezistența arteriolei aferente crește, în timp ce rezistența arteriolei eferente scade, fenomen cunoscut sub numele de feedback tubuloglomerular. Acest lucru duce la scăderea filtrării glomerulare și la creșterea retenției de sodiu. Feedback-ul tubuloglomerular începe la nivelul maculei densa. Placa macula densa detectează modificările concentrației luminale de NaCl prin activarea co-transportului luminal de Na/K/2 Cl, punând în mișcare o serie de evenimente de semnalizare care au ca rezultat eliberarea bazolaterală de ATP și constricția diametrului arteriolelor aferente.81,82 Creșterile de NaCl luminal inițiază, de asemenea, o cascadă care limitează amploarea feedback-ului tubuloglomerular. NaCl crescut îmbunătățește schimbul Na/H în macula densa, ceea ce crește pH-ul intracelular. Aceasta, la rândul său, stimulează activitatea NOS-1.83 NO produs de NOS-1 în macula densa atenuează feedback-ul tubuloglomerular prin creșterea cGMP, activând proteina kinaza dependentă de cGMP și inhibând co-transportul Na/K/2 Cl.84
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol important în stabilizarea tensiunii arteriale și în homeostazia electrolitică și lichidiană. Angiotensina crește rezistența periferică totală, reduce fluxul sanguin renal, îmbunătățește feedback-ul tubuloglomerular și mărește absorbția de sare și apă în principal de către nefronul proximal, în timp ce, în același timp, aldosteronul crește absorbția de sare în principal de către nefronul distal. Activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron în circulație depinde în principal de proteinaza renină, care este produsă în rinichi de către celulele granulare juxtaglomerulare. Eliberarea reninei de către acestea este influențată de NO produs atât de NOS-3 din arteriolele aferente, cât și de NOS-1 din celulele macula densa.85,86
Reglarea eliberării reninei este un caz unic în care NO produs de enzime diferite pare să aibă efecte diferite asupra unui proces fiziologic. Date recente sugerează că acțiunile NO asupra eliberării de renină depind în mod critic de concentrațiile intracelulare de AMPc în celulele juxtaglomerulare și, astfel, de cascadele de semnalizare activate.86 NO derivat din celulele endoteliale ale vaselor inhibă eliberarea de renină prin activarea guanilatciclazei solubile și a kinazei II dependente de cGMP. În schimb, se consideră că NO derivat din NOS-1 din macula densa stimulează secreția de renină prin inhibarea fosfodiesterazei 3 (care scindează AMPc), creșterea nivelului de AMPc și reducerea calciului intracelular (eliberarea de renină este stimulată de reduceri ale calciului similare cu cele ale hormonului paratiroidian). Se crede că efectul stimulator sau inhibitor al NO predomină în funcție de factorii care modifică AMPc intracelular sau de factorii care stimulează AMPc, cum ar fi activitatea nervilor simpatici sau producția de prostaglandine. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege pe deplin modul în care NO este implicat în reglarea eliberării de renină, precum și mecanismele sale de acțiune.
.