In het algemeen is men het erover eens dat de Capgras delusion een complexe en organische basis heeft, veroorzaakt door structurele schade aan organen, en beter kan worden begrepen door de neuro-anatomische schade te onderzoeken die met het syndroom gepaard gaat.
In een van de eerste artikelen waarin de cerebrale basis van de Capgras waan werd onderzocht, wezen Alexander, Stuss en Benson er in 1979 op dat de stoornis verband zou kunnen houden met een combinatie van beschadiging van de frontale kwab die problemen veroorzaakt met vertrouwdheid en beschadiging van de rechter hemisfeer die problemen veroorzaakt met visuele herkenning.
Verder aanwijzingen voor de mogelijke oorzaken van de Capgras waan werden gesuggereerd door de studie van patiënten met hersenletsel die prosopagnosie hadden ontwikkeld. Bij deze aandoening zijn patiënten niet in staat bewust gezichten te herkennen, terwijl ze wel in staat zijn andere soorten visuele objecten te herkennen. Een studie van Bauer uit 1984 toonde echter aan dat, hoewel de bewuste gezichtsherkenning was aangetast, patiënten met deze aandoening autonome arousal vertoonden (gemeten met een galvanische huidrespons) voor bekende gezichten, wat suggereert dat er twee paden zijn voor gezichtsherkenning – een bewuste en een onbewuste.
In een artikel uit 1990, gepubliceerd in het British Journal of Psychiatry, stelden de psychologen Hadyn Ellis en Andy Young de hypothese voorop dat patiënten met Capgras delusion een “spiegelbeeld” of dubbele dissociatie van prosopagnosie zouden kunnen hebben, in die zin dat hun bewuste vermogen om gezichten te herkennen intact is, maar dat zij schade zouden kunnen hebben aan het systeem dat de automatische emotionele opwinding bij bekende gezichten produceert. Dit kan leiden tot de ervaring dat ze iemand herkennen terwijl ze het gevoel hebben dat er iets niet “helemaal goed” is aan die persoon. In 1997 publiceerden Ellis en zijn collega’s een studie van vijf patiënten met Capgras-wanen (allen gediagnosticeerd met schizofrenie) en bevestigden dat, hoewel zij de gezichten bewust konden herkennen, zij niet de normale automatische emotionele opwindingsreactie vertoonden. Hetzelfde lage niveau van autonome respons werd getoond in de aanwezigheid van vreemden. Young (2008) heeft getheoretiseerd dat dit betekent dat patiënten met de ziekte een “verlies” van vertrouwdheid ervaren, niet een “gebrek” eraan. Verder bewijs voor deze verklaring komt uit andere studies die galvanische huidresponsen (GSR) meten op gezichten. Een patiënt met Capgras waan vertoonde verminderde GSR’s op gezichten, ondanks normale gezichtsherkenning. Deze theorie voor de oorzaken van Capgras delusie werd samengevat in Trends in Cognitive Sciences in 2001.
William Hirstein en Vilayanur S. Ramachandran rapporteerden soortgelijke bevindingen in een paper gepubliceerd over een enkel geval van een patiënt met Capgras delusie na hersenletsel. Ramachandran portretteerde dit geval in zijn boek Phantoms in the Brain en gaf er een lezing over op TED 2007. Omdat de patiënt in staat was emoties te voelen en gezichten te herkennen, maar geen emoties kon voelen bij het herkennen van bekende gezichten, stelt Ramachandran als hypothese dat de oorsprong van het Capgras syndroom een disconnectie is tussen de temporale cortex, waar gezichten gewoonlijk worden herkend (zie temporale kwab), en het limbisch systeem, betrokken bij emoties. Meer specifiek legt hij de nadruk op de ontkoppeling tussen de amygdala en de inferotemporale cortex.
In 2010 heeft Hirstein deze theorie herzien om te verklaren waarom een persoon met het Capgras-syndroom de bijzondere reactie zou hebben van het niet herkennen van een bekend persoon. Hirstein legde de theorie als volgt uit:
mijn huidige hypothese over Capgras, die een meer specifieke versie is van het eerdere standpunt dat ik innam in het artikel uit 1997 met V. S. Ramachandran. Volgens mijn huidige benadering representeren we de mensen die we goed kennen met hybride representaties die uit twee delen bestaan. Het ene deel vertegenwoordigt hen van buitenaf: hoe ze eruit zien, klinken, enz. Het andere deel vertegenwoordigt hen intern: hun persoonlijkheden, overtuigingen, karakteristieke emoties, voorkeuren, enz. Het Capgras-syndroom treedt op wanneer het interne deel van de representatie beschadigd of ontoegankelijk is. Dit geeft de indruk van iemand die er aan de buitenkant goed uitziet, maar aan de binnenkant anders lijkt, d.w.z. een bedrieger. Dit geeft een veel specifiekere verklaring die goed aansluit bij wat de patiënten in werkelijkheid zeggen. Het corrigeert een probleem met de eerdere hypothese in die zin dat er vele mogelijke reacties zijn op het ontbreken van een emotie bij het zien van iemand.
Daarnaast suggereert Ramachandran een relatie tussen het Capgras syndroom en een meer algemene moeilijkheid bij het koppelen van opeenvolgende episodische herinneringen vanwege de cruciale rol die emotie speelt bij het creëren van herinneringen. Omdat de patiënt herinneringen en gevoelens niet met elkaar in verband kon brengen, geloofde hij dat voorwerpen op een foto bij elke kijkbeurt nieuw waren, ook al hadden ze normaal gevoelens moeten oproepen (b.v. een persoon in zijn nabijheid, een vertrouwd voorwerp, of zelfs hijzelf). Anderen zoals Merrin en Silberfarb (1976) hebben ook verbanden voorgesteld tussen het Capgras syndroom en tekorten in aspecten van het geheugen. Zij suggereren dat een belangrijk en vertrouwd persoon (het gebruikelijke onderwerp van de waan) vele lagen van visuele, auditieve, tactiele en ervaringsherinneringen met zich meedraagt, zodat de Capgras waan kan worden begrepen als een falen van object constantheid op een hoog perceptueel niveau.
Het meest waarschijnlijk is dat er meer dan alleen een stoornis in de automatische emotionele opwindingsreactie nodig is om de Capgras waan te vormen, want hetzelfde patroon is gerapporteerd bij patiënten die geen tekenen van waanvoorstellingen vertonen. Ellis suggereerde dat een tweede factor verklaart waarom deze ongewone ervaring wordt omgezet in een waanovertuiging; deze tweede factor zou een stoornis in het redeneren zijn, hoewel geen definitieve stoornis is gevonden die alle gevallen verklaart. Velen hebben gepleit voor het opnemen van de rol van de fenomenologie van de patiënt in verklaringsmodellen van het Capgras syndroom om de mechanismen die het ontstaan en in stand houden van waandenkbeelden mogelijk maken beter te begrijpen.
Het Capgras syndroom is ook in verband gebracht met reduplicatieve paramnesie, een ander waandenkbeeldig misidentificatie syndroom waarbij iemand gelooft dat een locatie is gedupliceerd of verplaatst. Aangezien deze twee syndromen sterk met elkaar geassocieerd zijn, wordt verondersteld dat zij soortgelijke gebieden van de hersenen aantasten en daarom soortgelijke neurologische implicaties hebben. Van reduplicatieve paramnesie wordt aangenomen dat het de frontale kwab aantast, en dus wordt aangenomen dat het Capgras syndroom ook geassocieerd is met de frontale kwab. Zelfs als de schade niet direct aan de frontale kwab is, zou een onderbreking van de signalen tussen andere kwabben en de frontale kwab kunnen resulteren in het Capgras syndroom.