Es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass der Capgras-Wahn eine komplexe und organische Grundlage hat, die durch strukturelle Organschäden verursacht wird, und dass er besser verstanden werden kann, wenn man die mit dem Syndrom verbundenen neuroanatomischen Schäden untersucht.
In einer der ersten Arbeiten, die sich mit den zerebralen Grundlagen des Capgras-Wahns befassten, wiesen Alexander, Stuss und Benson 1979 darauf hin, dass die Störung mit einer Kombination aus einer Schädigung des Frontallappens, die Probleme mit der Vertrautheit verursacht, und einer Schädigung der rechten Hemisphäre, die Probleme mit der visuellen Erkennung verursacht, zusammenhängen könnte.
Weitere Hinweise auf die möglichen Ursachen des Capgras-Wahns ergaben sich aus der Untersuchung von Patienten mit Hirnverletzungen, die eine Prosopagnosie entwickelt hatten. Bei dieser Erkrankung sind die Patienten nicht in der Lage, Gesichter bewusst zu erkennen, obwohl sie in der Lage sind, andere Arten von visuellen Objekten zu erkennen. Eine Studie von Bauer aus dem Jahr 1984 zeigte jedoch, dass die Patienten trotz der Beeinträchtigung der bewussten Gesichtserkennung eine autonome Erregung (gemessen durch eine galvanische Hautreaktion) bei bekannten Gesichtern zeigten, was darauf hindeutet, dass es zwei Wege zur Gesichtserkennung gibt – einen bewussten und einen unbewussten.
In einer 1990 im British Journal of Psychiatry veröffentlichten Arbeit stellten die Psychologen Hadyn Ellis und Andy Young die Hypothese auf, dass Patienten mit Capgras-Wahn möglicherweise ein „Spiegelbild“ oder eine doppelte Dissoziation der Prosopagnosie aufweisen, d. h. ihre bewusste Fähigkeit, Gesichter zu erkennen, ist intakt, aber das System, das die automatische emotionale Erregung bei bekannten Gesichtern hervorruft, könnte geschädigt sein. Dies könnte dazu führen, dass sie jemanden wiedererkennen und gleichzeitig das Gefühl haben, dass etwas an dieser Person „nicht stimmt“. 1997 veröffentlichten Ellis und seine Kollegen eine Studie über fünf Patienten mit Capgras-Wahn (alle mit der Diagnose Schizophrenie) und bestätigten, dass sie zwar die Gesichter bewusst erkennen konnten, aber nicht die normale automatische emotionale Erregungsreaktion zeigten. Das gleiche niedrige Niveau der autonomen Reaktion zeigte sich auch in der Gegenwart von Fremden. Young (2008) stellte die Theorie auf, dass dies bedeutet, dass Patienten mit der Krankheit einen „Verlust“ von Vertrautheit erleben, nicht einen „Mangel“ an Vertrautheit. Weitere Belege für diese Erklärung stammen aus anderen Studien, in denen galvanische Hautreaktionen (GSR) auf Gesichter gemessen wurden. Ein Patient mit Capgras-Wahn zeigte trotz normaler Gesichtserkennung reduzierte GSRs auf Gesichter. Diese Theorie zu den Ursachen des Capgras-Wahns wurde 2001 in Trends in Cognitive Sciences zusammengefasst.
William Hirstein und Vilayanur S. Ramachandran berichteten in einer Veröffentlichung über einen Einzelfall eines Patienten mit Capgras-Wahn nach einer Hirnverletzung über ähnliche Ergebnisse. Ramachandran schilderte diesen Fall in seinem Buch Phantoms in the Brain und hielt darüber einen Vortrag bei TED 2007. Da der Patient in der Lage war, Emotionen zu empfinden und Gesichter zu erkennen, aber keine Emotionen empfinden konnte, wenn er vertraute Gesichter erkannte, stellt Ramachandran die Hypothese auf, dass der Ursprung des Capgras-Syndroms eine Unterbrechung der Verbindung zwischen dem temporalen Kortex, in dem normalerweise Gesichter erkannt werden (siehe Schläfenlappen), und dem limbischen System ist, das an Emotionen beteiligt ist. Genauer gesagt betont er die Unterbrechung der Verbindung zwischen der Amygdala und dem inferotemporalen Kortex.
Im Jahr 2010 überarbeitete Hirstein diese Theorie, um zu erklären, warum eine Person mit Capgras-Syndrom die besondere Reaktion zeigt, eine bekannte Person nicht zu erkennen. Hirstein erläuterte die Theorie wie folgt:
Meine aktuelle Hypothese zu Capgras, die eine spezifischere Version der früheren Position ist, die ich 1997 in dem Artikel mit V. S. Ramachandran vertrat. Nach meinem derzeitigen Ansatz repräsentieren wir die Menschen, die wir gut kennen, mit hybriden Repräsentationen, die zwei Teile enthalten. Der eine Teil repräsentiert sie äußerlich: wie sie aussehen, wie sie klingen usw. Der andere Teil repräsentiert sie von innen: ihre Persönlichkeit, ihre Überzeugungen, ihre charakteristischen Emotionen, ihre Vorlieben, usw. Das Capgras-Syndrom tritt auf, wenn der innere Teil der Darstellung beschädigt oder unzugänglich ist. Dadurch entsteht der Eindruck, dass jemand äußerlich richtig aussieht, aber innerlich anders ist, d. h. ein Hochstapler. Dies ist eine viel spezifischere Erklärung, die gut zu dem passt, was die Patienten tatsächlich sagen. Sie korrigiert ein Problem der früheren Hypothese, dass es viele mögliche Reaktionen auf das Fehlen einer Emotion beim Anblick einer Person gibt.
Außerdem schlägt Ramachandran eine Beziehung zwischen dem Capgras-Syndrom und einer allgemeineren Schwierigkeit vor, aufeinanderfolgende episodische Erinnerungen zu verknüpfen, da Emotionen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Erinnerungen spielen. Da der Patient nicht in der Lage war, Erinnerungen und Gefühle miteinander zu verknüpfen, glaubte er, dass Objekte auf einem Foto bei jeder Betrachtung neu waren, obwohl sie normalerweise Gefühle hervorrufen sollten (z. B. eine ihm nahe stehende Person, ein vertrauter Gegenstand oder sogar er selbst). Andere wie Merrin und Silberfarb (1976) haben ebenfalls einen Zusammenhang zwischen dem Capgras-Syndrom und Defiziten in bestimmten Bereichen des Gedächtnisses vorgeschlagen. Sie vermuten, dass eine wichtige und vertraute Person (das übliche Subjekt des Wahns) viele Schichten visueller, auditiver, taktiler und erfahrungsbezogener Erinnerungen mit sich bringt, so dass der Capgras-Wahn als ein Versagen der Objektkonstanz auf einer hohen Wahrnehmungsebene verstanden werden kann.
Wahrscheinlich ist mehr als nur eine Beeinträchtigung der automatischen emotionalen Erregungsreaktion notwendig, um den Capgras-Wahn auszubilden, da das gleiche Muster auch bei Patienten beobachtet wurde, die keine Anzeichen von Wahnvorstellungen zeigten. Ellis schlug vor, dass ein zweiter Faktor erklärt, warum diese ungewöhnliche Erfahrung in eine wahnhafte Überzeugung umgewandelt wird; dieser zweite Faktor soll eine Beeinträchtigung des logischen Denkens sein, obwohl keine definitive Beeinträchtigung gefunden wurde, die alle Fälle erklärt. Viele haben dafür plädiert, die Rolle der Patientenphänomenologie in die Erklärungsmodelle des Capgras-Syndroms einzubeziehen, um die Mechanismen besser zu verstehen, die die Entstehung und Aufrechterhaltung wahnhafter Überzeugungen ermöglichen.
Das Capgras-Syndrom wurde auch mit der reduplikativen Paramnesie in Verbindung gebracht, einem anderen wahnhaften Fehlidentifikationssyndrom, bei dem eine Person glaubt, dass ein Ort dupliziert oder verlagert wurde. Da diese beiden Syndrome in hohem Maße miteinander assoziiert sind, wird vermutet, dass sie ähnliche Bereiche des Gehirns betreffen und daher ähnliche neurologische Auswirkungen haben. Es wird davon ausgegangen, dass die Reduplikative Paramnesie den Frontallappen betrifft, und daher wird angenommen, dass auch das Capgras-Syndrom mit dem Frontallappen in Verbindung steht. Selbst wenn der Frontallappen nicht direkt geschädigt ist, könnte eine Unterbrechung der Signale zwischen anderen Lappen und dem Frontallappen zum Capgras-Syndrom führen.