É geralmente aceite que a ilusão de Capgras tem uma base complexa e orgânica causada por danos estruturais nos órgãos e pode ser melhor compreendida examinando os danos neuroanatómicos associados com a síndrome.
Num dos primeiros trabalhos a considerar a base cerebral da ilusão de Capgras, Alexander, Stuss e Benson apontaram em 1979 que a desordem poderia estar relacionada a uma combinação de lesão do lobo frontal causando problemas de familiaridade e lesão do hemisfério direito causando problemas de reconhecimento visual.
Outras pistas para as possíveis causas da ilusão de Capgras foram sugeridas pelo estudo de pacientes com lesões cerebrais que tinham desenvolvido prosopagnosia. Nesta condição, os pacientes são incapazes de reconhecer rostos conscientemente, apesar de serem capazes de reconhecer outros tipos de objectos visuais. Contudo, um estudo de 1984 de Bauer mostrou que, embora o reconhecimento facial consciente estivesse prejudicado, os pacientes com a condição mostraram uma excitação autonómica (medida por uma medida de resposta cutânea galvânica) para rostos familiares, sugerindo que existem dois caminhos para o reconhecimento facial – um consciente e um inconsciente.
Num artigo de 1990 publicado no British Journal of Psychiatry, os psicólogos Hadyn Ellis e Andy Young colocaram a hipótese de que os pacientes com delírio de Capgras podem ter uma “imagem espelho” ou dupla dissociação da prosopagnosia, na medida em que a sua capacidade consciente de reconhecer rostos estava intacta, mas podem ter danos no sistema que produz a excitação emocional automática para rostos familiares. Isto pode levar à experiência de reconhecer alguém enquanto sente que algo não estava “muito certo” sobre ele. Em 1997, Ellis e seus colegas publicaram um estudo de cinco pacientes com delírio de Capgras (todos diagnosticados com esquizofrenia) e confirmaram que, embora pudessem reconhecer conscientemente os rostos, eles não mostravam a resposta de excitação emocional automática normal. O mesmo baixo nível de resposta autonômica foi mostrado na presença de estranhos. Young (2008) teorizou que isso significa que os pacientes com a doença experimentam uma “perda” de familiaridade, não uma “falta” dela. Outras evidências para esta explicação vêm de outros estudos que medem a resposta galvânica da pele (GSR) a rostos. Um paciente com delírio de Capgras mostrou redução dos GSRs para rostos apesar do reconhecimento facial normal. Esta teoria para as causas da ilusão de Capgras foi resumida em Trends in Cognitive Sciences em 2001.
William Hirstein e Vilayanur S. Ramachandran relataram achados similares em um artigo publicado em um único caso de um paciente com ilusão de Capgras após uma lesão cerebral. Ramachandran retratou esse caso em seu livro Phantoms in the Brain e deu uma palestra sobre ele no TED 2007. Como o paciente era capaz de sentir emoções e reconhecer rostos, mas não podia sentir emoções ao reconhecer rostos familiares, Ramachandran faz a hipótese de que a origem da síndrome de Capgras é uma desconexão entre o córtex temporal, onde rostos são normalmente reconhecidos (ver lóbulo temporal), e o sistema límbico, envolvido em emoções. Mais especificamente, ele enfatiza a desconexão entre a amígdala e o córtex inferotemporal.
Em 2010, Hirstein revisou esta teoria para explicar porque uma pessoa com síndrome de Capgras teria a reação particular de não reconhecer uma pessoa familiar. Hirstein explicou a teoria da seguinte forma:
minha hipótese atual sobre Capgras, que é uma versão mais específica da posição anterior que tomei no artigo de 1997 com V. S. Ramachandran. De acordo com minha abordagem atual, nós representamos as pessoas que conhecemos bem com representações híbridas contendo duas partes. Uma parte representa-as externamente: o seu aspecto, som, etc. A outra parte as representa internamente: suas personalidades, crenças, emoções características, preferências, etc. A síndrome de Capgras ocorre quando a porção interna da representação é danificada ou inacessível. Isto produz a impressão de alguém que olha para o exterior, mas parece diferente no interior, ou seja, um impostor. Isto dá uma explicação muito mais específica que se encaixa bem com o que os pacientes realmente dizem. Corrige um problema com a hipótese anterior, pois há muitas respostas possíveis para a falta de emoção ao ver alguém.
Outras vezes, Ramachandran sugere uma relação entre a síndrome de Capgras e uma dificuldade mais geral em ligar sucessivas memórias episódicas devido ao papel crucial que a emoção desempenha na criação de memórias. Como o paciente não conseguia juntar memórias e sentimentos, ele acreditava que os objectos numa fotografia eram novos em cada visualização, mesmo que normalmente devessem ter evocado sentimentos (por exemplo, uma pessoa próxima dele, um objecto familiar, ou mesmo ele próprio). Outros como Merrin e Silberfarb (1976) também propuseram ligações entre a síndrome de Capgras e déficits em aspectos da memória. Eles sugerem que uma pessoa importante e familiar (o sujeito habitual da ilusão) tem muitas camadas de memórias visuais, auditivas, táteis e experienciais associadas a elas, de modo que a ilusão de Capgras pode ser entendida como uma falha da constância do objeto a um alto nível perceptual.
É mais provável que, para formar a ilusão de Capgras, seja necessário mais do que apenas um comprometimento da resposta de excitação emocional automática, pois o mesmo padrão tem sido relatado em pacientes que não mostram sinais de delírios. Ellis sugeriu que um segundo fator explica porque essa experiência incomum se transforma em uma crença ilusória; esse segundo fator é considerado um prejuízo no raciocínio, embora não tenha sido encontrado um prejuízo definitivo para explicar todos os casos. Muitos têm defendido a inclusão do papel da fenomenologia do paciente nos modelos explicativos da síndrome de Capgras para melhor compreender os mecanismos que permitem a criação e manutenção de crenças ilusórias.
Síndrome de Capgras também tem sido ligada à paramnésia redutiva, outra síndrome de desidentificação ilusória na qual uma pessoa acredita que um local foi duplicado ou relocado. Como estas duas síndromes estão altamente associadas, foi proposto que elas afetam áreas semelhantes do cérebro e, portanto, têm implicações neurológicas semelhantes. Entende-se que a paramnésia redutiva afeta o lobo frontal e, portanto, acredita-se que a síndrome de Capgras também esteja associada ao lobo frontal. Mesmo que o dano não seja diretamente no lobo frontal, uma interrupção dos sinais entre outros lobos e o lobo frontal poderia resultar na síndrome de Capgras.