Det råder allmän enighet om att Capgras vanföreställning har en komplex och organisk grund som orsakas av strukturella skador på organ och kan förstås bättre genom att undersöka neuroanatomiska skador i samband med syndromet.
I en av de första artiklarna som tog hänsyn till den cerebrala grunden för Capgras-villfarelsen påpekade Alexander, Stuss och Benson 1979 att störningen kan vara relaterad till en kombination av skador i frontalloben som orsakar problem med förtrogenhet och skador i den högra hjärnhalvan som orsakar problem med visuell igenkänning.
Förlängre ledtrådar till möjliga orsaker till Capgras-villfarelsen föreslogs genom studiet av hjärnskadade patienter som hade utvecklat prosopagnosia. I detta tillstånd är patienterna oförmögna att medvetet känna igen ansikten, trots att de kan känna igen andra typer av visuella objekt. En studie av Bauer från 1984 visade dock att även om medveten ansiktsigenkänning var nedsatt, visade patienter med tillståndet autonom upphetsning (mätt med en galvanisk hudresponsmätning) vid bekanta ansikten, vilket tyder på att det finns två vägar till ansiktsigenkänning – en medveten och en omedveten.
I en artikel från 1990 som publicerades i British Journal of Psychiatry antog psykologerna Hadyn Ellis och Andy Young att patienter med Capgras vanföreställning kan ha en ”spegelbild” eller dubbel dissociation av prosopagnosia, i och med att deras medvetna förmåga att känna igen ansikten var intakt, men att de kunde ha skador på det system som producerar den automatiska känslomässiga upphetsningen vid bekanta ansikten. Detta kan leda till att de känner igen någon samtidigt som de känner att det är något som inte stämmer med den personen. År 1997 publicerade Ellis och hans kollegor en studie av fem patienter med Capgras-villfarelse (alla diagnostiserade med schizofreni) och bekräftade att även om de medvetet kunde känna igen ansiktena, uppvisade de inte den normala automatiska känslomässiga upphetsningsreaktionen. Samma låga nivå av autonom respons uppvisades i närvaro av främlingar. Young (2008) har teoretiserat att detta innebär att patienter med sjukdomen upplever en ”förlust” av förtrogenhet, inte en ”brist” på förtrogenhet. Ytterligare bevis för denna förklaring kommer från andra studier som mäter galvaniska hudresponser (GSR) vid ansikten. En patient med Capgras vanföreställning uppvisade minskade GSR för ansikten trots normal ansiktsigenkänning. Denna teori för orsakerna till Capgras vanföreställning sammanfattades i Trends in Cognitive Sciences 2001.
William Hirstein och Vilayanur S. Ramachandran rapporterade liknande resultat i en artikel som publicerades om ett enda fall av en patient med Capgras vanföreställning efter hjärnskada. Ramachandran skildrade detta fall i sin bok Phantoms in the Brain och höll ett föredrag om det på TED 2007. Eftersom patienten kunde känna känslor och känna igen ansikten, men inte kunde känna känslor när han kände igen bekanta ansikten, antar Ramachandran att ursprunget till Capgras syndrom är ett avbrott i kopplingen mellan den temporala cortexen, där ansikten vanligtvis känns igen (se temporalloben), och det limbiska systemet, som är involverat i känslor. Mer specifikt betonar han avbrottet mellan amygdala och inferotemporal cortex.
2010 reviderade Hirstein denna teori för att förklara varför en person med Capgras syndrom skulle ha den speciella reaktionen att inte känna igen en bekant person. Hirstein förklarade teorin på följande sätt:
Min nuvarande hypotes om Capgras, som är en mer specifik version av den tidigare ståndpunkt jag intog i artikeln från 1997 tillsammans med V. S. Ramachandran. Enligt mitt nuvarande synsätt representerar vi de personer vi känner väl med hybridrepresentationer som innehåller två delar. En del representerar dem externt: hur de ser ut, låter osv. Den andra delen representerar dem internt: deras personligheter, övertygelser, karakteristiska känslor, preferenser osv. Capgras syndrom uppstår när den inre delen av representationen är skadad eller otillgänglig. Detta ger intrycket av en person som ser rätt ut på utsidan men verkar annorlunda på insidan, dvs. en bedragare. Detta ger en mycket mer specifik förklaring som stämmer väl överens med vad patienterna faktiskt säger. Den korrigerar ett problem med den tidigare hypotesen i och med att det finns många möjliga reaktioner på avsaknaden av en känsla när man ser någon.
Fortfarande föreslår Ramachandran ett samband mellan Capgras syndrom och en mer allmän svårighet att koppla samman på varandra följande episodiska minnen på grund av den avgörande roll som känslor spelar vid skapandet av minnen. Eftersom patienten inte kunde sätta ihop minnen och känslor trodde han att objekten i ett fotografi var nya vid varje visning, trots att de normalt sett borde ha framkallat känslor (t.ex. en person i hans närhet, ett välbekant föremål eller till och med han själv). Andra som Merrin och Silberfarb (1976) har också föreslagit kopplingar mellan Capgras syndrom och brister i minnesaspekter. De föreslår att en viktig och välbekant person (det vanliga föremålet för vanföreställningen) har många lager av visuella, auditiva, taktila och erfarenhetsmässiga minnen som är förknippade med dem, så att Capgras-vanföreställningen kan förstås som ett misslyckande av objektkonstans på en hög perceptuell nivå.
Det mest sannolika är att det krävs mer än bara en försämring av den automatiska känslomässiga upphetsningsresponsen för att Capgras-vanföreställningen ska kunna bildas, eftersom samma mönster har rapporterats hos patienter som inte visar några tecken på vanföreställningar. Ellis föreslog att en andra faktor förklarar varför denna ovanliga upplevelse omvandlas till en vanföreställning; denna andra faktor tros vara en försämring av resonemanget, även om ingen definitiv försämring har hittats som förklarar alla fall. Många har argumenterat för att inkludera patientens fenomenologiska roll i förklaringsmodeller för Capgras syndrom för att bättre förstå de mekanismer som möjliggör skapandet och upprätthållandet av vanföreställningar.
Capgras syndrom har också kopplats till reduplicative paramnesia, ett annat vanföreställande felidentifieringssyndrom där en person tror att en plats har dubblats eller flyttats. Eftersom dessa två syndrom är starkt associerade har det föreslagits att de påverkar liknande områden i hjärnan och därför har liknande neurologiska konsekvenser. Reduplicative paramnesia anses påverka frontalloben, och därför tror man att Capgras syndrom också är förknippat med frontalloben. Även om skadan inte är direkt på frontalloben kan ett avbrott i signalerna mellan andra lober och frontalloben leda till Capgras syndrom.