Associatie van soorten dyspneu inclusief ‘bendopneu’ met cardiopulmonale aandoeningen in de eerstelijnszorg

Inleiding

Dyspneu wordt frequent gerapporteerd door ouderen, met een geschatte prevalentie van 20-60%.1,2 Het is het symptoom dat het meest wordt gemeld door patiënten met hartfalen (HF),3,4 hoewel met lage specificiteit, aangezien het ook frequent voorkomt bij prevalente aandoeningen zoals chronisch obstructieve longziekte (COPD), depressie, obesitas, anemie en coronaire hartziekte.2

De pathofysiologie van dyspneu is complex, met verschillende etiologieën en mechanismen.5-8 Van de verschillende typen dyspneu zijn inspanningsdyspneu, paroxysmale nachtelijke dyspneu (PND) en orthopneu de meest voorkomende.9-11 Onlangs is een nieuw type beschreven bij patiënten met HF: ‘bendopneu’ (kortademigheid bij vooroverbuigen),12 die geassocieerd is met een toename van echocardiografische indices van de linkszijdige vullingsdruk.13

Het doel van de huidige studie was het bepalen van de associatie van inspanningsdyspneu, orthopneu, PND en bendopneu met chronische ziekte, in het bijzonder HF, en hun fenotypes in de eerstelijnszorg.

Methoden

Deze cross-sectionele studie maakt deel uit van de DIGITALIS studie en includeerde 633 personen tussen 45 en 99 jaar die waren ingeschreven in een eerstelijnszorgprogramma in Niteroi, deelstaat Rio de Janeiro, Brazilië. De personen die werden uitgenodigd om deel te nemen, werden geselecteerd volgens eerder vastgestelde methoden om representatief te zijn voor de bestudeerde populatie. De gegevens werden verzameld tussen juli 2011 en december 2012. De geselecteerde personen werden gezien in hun dichtstbijzijnde gezondheidscentrum, waar ze een vragenlijst invulden en een klinische, antropometrische en voedingsbeoordeling ondergingen, de bloeddruk (BP), elektrocardiogram en echocardiogram maten, en bloed- en urinemonsters werden verzameld voor laboratoriumonderzoek, allemaal op dezelfde dag. De studieopzet en de resultaten van de hoofdstudie werden eerder gepubliceerd.14

Bloeddruk werd gemeten met behulp van een Omron HEM-711 HC14-monitor, waarbij drie metingen werden verricht met tussenpozen van 1 minuut, terwijl de proefpersoon zat en zijn arm ter hoogte van het hart steunde. Indien het verschil tussen de metingen groter was dan 5 mmHg werd een vierde meting verricht. De eerste meting werd buiten beschouwing gelaten en het gemiddelde van de andere werd gebruikt in de analyse.15

Individuen met hypertensie werden gedefinieerd als degenen die vraag 14.4 van de DIGITALIS-vragenlijst bevestigend beantwoordden, antihypertensieve medicatie gebruikten, of een gemiddelde systolische bloeddruk (SBP) ≥140 mmHg of een gemiddelde diastolische bloeddruk (DBP) ≥90 mmHg hadden. Patiënten bij wie eerder hypertensie was vastgesteld, werden als gecontroleerd beschouwd als hun bloeddruk 15

Tissue Doppler imaging (TDI) werd uitgevoerd op een Acuson Cypress 20 (Siemens) of een Esaote AU3 Partner door twee ervaren echocardiografen die geblindeerd waren voor de resultaten van andere onderzoeken, volgens de richtlijnen van de American Society of Echocardiography/European Association of Electrocardiography voor kamerkwantificering.16

Systolische functie werd beoordeeld door het meten van de linker ventrikel (LV) ejectiefractie (LVEF) door Simpson’s methode en longitudinale rek (S’). Het volume van de linkeratrium werd bepaald met de biplane discomethode (gemodificeerde Simpson’s regel) in apicale 4- en 2-kameraanzichten aan het einde van de systole en geïndexeerd aan de lichaamsoppervlakte. Diastolische functieparameters werden beoordeeld als het gemiddelde van vijf opeenvolgende hartcycli. Vroege (E) en late (A) transmitrale flow en E-golf vertragingstijd werden berekend en myocardiale relaxatiesnelheid tijdens vroege diastole (E’) werd gemeten door TDI in het septale segment van de mitralis annulus.16

De studie-eindpunten waren de vier soorten dyspneu. Deze werden geacht aanwezig te zijn indien de antwoorden op de volgende vragen bevestigend waren: (1) “Voelt u zich ademloos bij inspanning?” (inspanningsdyspneu); (2) “Voelt u zich ademloos als u ligt?” (orthopneu); (3) “Wordt u ’s nachts wakker en voelt u zich buiten adem na een paar uur te hebben geslapen?” (PND); en (4) “Vindt u het moeilijk om voorover te buigen of te knielen?” met de antwoorden “Enigszins moeilijk” of “Zeer moeilijk” (bendopneu).

De diagnose HF met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) werd gesteld bij patiënten met een voorgeschiedenis van HF, of tekenen en symptomen van HF, en LVEF 17 De diagnose HF met behouden ejectiefractie (HFpEF) werd gesteld bij patiënten met een voorgeschiedenis van HF en LVEF ≥50% en diastolische disfunctie.18

HFpEF werd gedefinieerd in overeenstemming met de criteria van de European Society of Cardiology als de aanwezigheid van tekenen of symptomen van HF, LVEF ≥50%, LV-einddiastolische volume-index 2

, en bewijs van diastolische disfunctie.17 Diastolische disfunctie werd gedefinieerd als E/E’ ratio >15 op TDI; als E/E’ suggereert dat er sprake is van diastolische disfunctie (8-15), moeten andere echocardiografische parameters worden gebruikt om de diagnose te bevestigen, zoals LV-massa-index (≥122 en ≥149 g/m2 voor respectievelijk vrouwen en mannen), linkeratriumvolume-index (≥40 ml/m2), of E/A-ratio 280 ms. Een elektrocardiogram dat atriumfibrilleren laat zien in combinatie met een E/E’-ratio van 8-15 bevestigt ook de diagnose HFpEF.17,18

Alsmede de diagnose HFrEF op basis van een voorgeschiedenis van HF en LVEF II, B-type natriuretisch peptide >35 pg/ml en LVEF

COPD werd gedefinieerd als een eerdere voorgeschiedenis van de ziekte die door de patiënt tijdens de beoordeling werd gemeld in antwoord op de vraag “Heeft een arts u ooit verteld dat u…?” Anemie werd gedefinieerd als hemoglobine 19 De Patient Health Questionnaire-9,20 gevalideerd voor gebruik in Brazilië,21 werd gebruikt om patiënten met een depressie te identificeren, gedefinieerd als die met een score van 10, 15 of 20 (matige, matig ernstige of ernstige depressie).

Het gewicht en de lengte van de proefpersonen werden gemeten om hun body mass index (BMI) te berekenen (gewicht in kg gedeeld door lengte in het kwadraat), waarbij obesitas werd gedefinieerd als BMI ≥ 30 kg/m2.22 Proefpersonen die bevestigend antwoordden op de vraag “Heeft een arts u ooit verteld dat u hypertensie (hoge bloeddruk) heeft?”, antihypertensieve medicatie gebruikten, of een gemiddelde SBP ≥140 mmHg of een gemiddelde DBP ≥90 mmHg hadden, werden geclassificeerd als hypertensief.15 Diabetes werd gedefinieerd als een voorgeschiedenis blijkend uit een positief antwoord op de vraag “Heeft een arts u ooit verteld dat u diabetes (hoge bloedsuiker) heeft?”, nuchtere bloedglucose van ≥126 mg/dl, of gemeld gebruik van orale antidiabetische medicatie en/of insuline.23

Statistische analyse

De statistische analyse werd uitgevoerd met SPSS versie 21 (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, VS). Groepen werden vergeleken met behulp van de chi-kwadraat toets, met continuïteitscorrectie indien nodig, of Fisher’s exact test. De resultaten werden uitgedrukt als ongecorrigeerde en gecorrigeerde odds ratio’s (OR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) geschat door logistische regressie. Een p-waarde

Het studieprotocol werd goedgekeurd door de onderzoeksethische commissie van de Antônio Pedro School of Medicine/University Hospital onder het nummer CAAE: 0077.0.258.000-10.

Resultaten

De studie omvatte 633 personen die waren ingeschreven in een programma voor eerstelijnsgezondheidszorg. De meesten waren vrouwen (61,8%), tussen 45 en 69 jaar oud (80,7%), met een maandelijks inkomen lager dan €278,77 (75,6%), en hypertensief (72,7%) (tabel 1).

Tabel 4 toont de resultaten van meervoudige logistische regressieanalyse van alle variabelen die p2) bereikten voor beide modellen (HF en HFpEF). Leeftijd was een beschermende factor tegen PND en was niet geassocieerd met bendopneu.

Discussie

In de huidige studie, het in kaart brengen van de verschillende soorten dyspneu met veel voorkomende morbiditeiten bij volwassenen en ouderen een patroon onthuld. COPD vertoonde een sterke niet-gecorrigeerde associatie met inspanningsdyspneu, orthopneu en PND, en een niet-significante associatie met bendopneu. Het tegenovergestelde was waar voor HF en HFpEF, die sterke ongecorrigeerde associaties vertoonden met bendopneu. Een andere interessante bevinding was de zwakke associatie van HFrEF met alle vormen van dyspneu behalve PND. Er is overvloedig bewijs in de literatuur dat zowel COPD als HF een veel voorkomende oorzaak van dyspneu is.24

PND is een van de belangrijkste Framingham criteria voor een diagnose van HF en is ook een van de Boston criteria.25,26 Dyspneu wordt veroorzaakt door het verminderde vermogen van het hart om zich te vullen en te ledigen, waardoor verhoogde drukken in de pulmonale bloedvaten ontstaan.27 Albert et al.28 onderzochten 276 patiënten met HF en rapporteerden een prevalentie van zelfgerapporteerde PND van 23,6%, vergeleken met 14,1% in de huidige studie. De grotere prevalentie van PND waargenomen door Albert et al. kan verklaard worden door het feit dat hun studie zowel poliklinische als gehospitaliseerde patiënten omvatte, in tegenstelling tot onze studiepopulatie, die uitsluitend bestond uit niet-gehospitaliseerde vrijwilligers die niet noodzakelijk ziek waren.

In de studie van Thibodeau et al.12 van 102 personen met HFrEF werd een prevalentie van bendopneu van 29% gevonden, vergeleken met 37,9% in onze studie. Zij toonden aan dat patiënten met bendopneu een hemodynamisch profiel hadden dat werd gekenmerkt door een grotere LV-vullingsdruk en een verlaagde cardiale index. Het verschil tussen hun resultaten en de onze kan worden verklaard door het feit dat wij alleen antwoorden gebruikten op de vraag “Vindt u het moeilijk om voorover te buigen of te knielen?” om bendopneu vast te stellen, een minder specifieke methode dan die van Thibodeau et al., die vroegen of proefpersonen kortademigheid rapporteerden binnen 30 s na het vooroverbuigen, zoals bij het aantrekken van hun schoenen.

Thibodeau et al. onderzochten geen patiënten met HFpEF. In onze studie was de prevalentie van bendopneu bij deze patiënten groter dan bij HFrEF (51,5% vs. 37,9%), en deze associatie bleef bestaan in multivariate analyse, zij het met een p-waarde tussen 0,05 en 0,1.

Depressie was de enige variabele in de univariate analyse die een sterke associatie vertoonde met alle vier typen dyspneu en met drie typen in de multivariate analyse. Er is voldoende bewijs voor een verband tussen angst en depressie en ademhalingssymptomen,29,30 maar de oorzaak/gevolg relatie tussen psychologische factoren en dyspneu is niet volledig begrepen.31 Sommige studies geven aan dat dyspneu psychiatrische stoornissen kan uitlokken, terwijl andere suggereren dat psychiatrische stoornissen, met name depressie, de subjectieve ervaring van dyspneu intensiveren.31-34

Hoewel ze in bepaalde opzichten verschillen, overlappen de pathofysiologische processen en de klinische tekenen en symptomen van COPD en HF elkaar vaak,35 evenals de termen die COPD- en HF-patiënten gebruiken om hun kortademigheid te beschrijven, en de frequentie waarmee ze dyspneu ervaren is vergelijkbaar.7,36,37 Dit kan het moeilijk maken om onderscheid te maken tussen de twee ziekten. In het huidige onderzoek waren de zelfgerapporteerde prevalenties van HF en COPD laag (respectievelijk 8,2% en 3,5%), en slechts drie (5,8%) van de 52 deelnemers die verklaarden dat ze eerder gediagnosticeerd waren met HF waren ook gediagnosticeerd met COPD. Dit komt overeen met gemeenschapsstudies die prevalenties van COPD bij HF-patiënten rapporteren variërend tussen 7 en 13%.35

In de huidige studie hadden proefpersonen met een BMI ≥30 kg/m2 meer kans op inspanningsdyspneu of bendopneu in univariate analyse, een associatie die alleen werd gehandhaafd met bendopneu in multivariate analyse. Verder was een tailleomtrek van ≥94 cm voor mannen en ≥80 cm voor vrouwen significant geassocieerd met bendopneu in univariate analyse. In de literatuur wordt een verband gemeld tussen obesitas en dyspneu.38 Tot de mechanismen die een rol spelen bij dyspneu bij obesitas behoren een verminderd longvolume aan het einde van de uitademing39 en een verhoogde ademhalingsarbeid bij alle inspanningsniveaus.40 De patiënten met bendopneu in het onderzoek van Thibodeau et al.12 hadden ook een hogere BMI dan de patiënten zonder BMI, wat hun ongemak bij het bukken kan hebben vergroot. Ook in de huidige studie was er een grotere prevalentie van BMI ≥30 kg/m2 bij personen met bendopneu dan bij andere vormen van dyspneu. Invasieve hemodynamische monitoring door Thibodeau et al. toonde aan dat vooroverbukken de veneuze terugvoer en de vullingsdruk verhoogde, wat kortademigheid veroorzaakte. De auteurs wezen erop dat zwaarlijvige personen een hogere vullingsdruk vertoonden alvorens voorover te leunen, en dus meer kans hadden om de drukdrempel te bereiken die symptomen zou veroorzaken.12

De huidige studie maakte gebruik van zelfrapportage om bepaalde belangrijke variabelen te bepalen, zoals de aanwezigheid van COPD. Zelfrapportage van chronische ziekten is over het algemeen redelijk nauwkeurig,41-43 en het gebruik van eerdere diagnoses die door de patiënten zelf zijn gerapporteerd is een methode die is gevalideerd in klinische studies in andere landen, zowel bij mannen als bij vrouwen.44,45 In Brazilië werd bij een huishoudelijk onderzoek naar risicogedrag en morbiditeit van niet-overdraagbare ziekten gebruik gemaakt van zelfrapportage om de prevalentie van ischemische hartziekten in de bevolking vast te stellen.46 Een belangrijk voordeel van deze methode is dat ze vergelijkingen met andere landen vergemakkelijkt, aangezien de aanzienlijke verschillen in gezondheidszorgsystemen tussen landen betekenen dat gegevens uit medische dossiers vaak niet goed vergelijkbaar zijn.43 Studies hebben zelfgerapporteerde prevalenties van COPD redelijk betrouwbaar gevonden, maar waarschijnlijk onderschat.47 In het algemeen kan worden gesteld dat de bevindingen van de huidige studie redelijk reproduceerbaar zijn.

De studie heeft bepaalde beperkingen. Het cross-sectionele karakter maakt het onmogelijk om vast te stellen of dyspneu het gevolg was van HF of van andere comorbiditeiten. Men moet ook in gedachten houden dat de gebruikte definitie van bendopneu verschilt van die van Thibodeau et al., die specifieker is; in de huidige studie kunnen individuen met musculoskeletale problemen ten onrechte zijn geclassificeerd als hebbende bendopneu.

Daarnaast is de vraag “Voelt u zich ademloos bij inspanning?”

Het diagnosticeren van COPD zonder het uitvoeren van objectieve respiratoire tests is een andere beperking, hoewel deze personen werden gevolgd door hun huisarts en over het algemeen op de hoogte zouden zijn geweest van hun aandoening.

De criteria die werden gebruikt om proefpersonen te classificeren als diabetici omvatten geen tweede meting van bloedglucose, wat kan hebben geleid tot overschatting van de prevalentie ervan.

Omdat slechts 22 deelnemers COPD presenteerden, 35 HFpEF en 29 HFrEF, kan het gebrek aan statistische significantie voor sommige bevindingen een weerspiegeling zijn van onvoldoende statistische power.

Conclusies

Bendopneu was het enige type dyspneu dat niet gekoppeld was aan ademhalingsaandoeningen of coronaire hartziekten. Zelfs na correctie voor depressie en BMI bleef de associatie met HF en HFpEF bestaan, en bendopneu lijkt dus een veelbelovend symptoom te zijn om hartfalen te onderscheiden van de andere twee ziektegroepen. Deze associaties zouden ook kunnen helpen bij het verbeteren van triage van patiënten met verdenking op HF en doorverwijzing voor verder onderzoek.

Ethische openbaarmakingenBescherming van menselijke en dierlijke proefpersonen

De auteurs verklaren dat voor deze studie geen experimenten zijn uitgevoerd op mensen of dieren.

Geheimhouding van gegevens

De auteurs verklaren dat zij de protocollen van hun werkcentrum over de publicatie van patiëntgegevens hebben gevolgd.

Recht op privacy en geïnformeerde toestemming