Associação de tipos de dispnéia incluindo bendopnéia com doença cardiopulmonar na atenção primária

Introdução

Dispnéia é freqüentemente relatada pelos idosos, com prevalência estimada de 20-60%.É o sintoma mais comumente relatado por pacientes com insuficiência cardíaca (IC)3,4, embora com baixa especificidade, pois também é freqüente em condições prevalentes como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), depressão, obesidade, anemia e doença arterial coronariana.2

A fisiopatologia da dispnéia é complexa, com várias etiologias e mecanismos.5-8 Entre os diferentes tipos de dispnéia, os mais comuns são a dispnéia exercítica, a dispnéia paroxística noturna (DPN) e a ortopnéia.9-11 Um novo tipo foi recentemente descrito em pacientes com IC: ‘bendopneia’ (falta de ar ao curvar-se para frente),12 que está associada a um aumento nos índices ecocardiográficos das pressões de enchimento do lado esquerdo.13

O objetivo deste estudo foi determinar a associação de dispnéia de esforço, ortopnéia, DPN e bendopnéia com doença crônica, especialmente IC, e seus fenótipos na atenção primária.

Métodos

Este estudo transversal faz parte do estudo DIGITALIS e incluiu 633 indivíduos com idade entre 45 e 99 anos matriculados em um programa de atenção primária em Niterói, estado do Rio de Janeiro, Brasil. Os indivíduos convidados a participar foram selecionados de acordo com métodos previamente estabelecidos para serem representativos da população em estudo. Os dados foram coletados entre julho de 2011 e dezembro de 2012. Os indivíduos selecionados foram atendidos em seu centro de saúde mais próximo, onde preencheram um questionário e foram submetidos a uma avaliação clínica, antropométrica e nutricional, medição da pressão arterial (PA), eletrocardiograma e ecocardiograma, e foram coletadas amostras de sangue e urina para exames laboratoriais, todos no mesmo dia. O desenho do estudo e os resultados do estudo principal foram previamente publicados.14

BP foi medido usando um monitor Omron HEM-711 HC14, sendo realizadas três medições em intervalos de 1 minuto com o sujeito sentado e o braço apoiado ao nível do coração. Se a diferença entre quaisquer medidas fosse maior que 5 mmHg, uma quarta leitura era feita. A primeira medida foi descartada e a média das demais foi utilizada na análise.15

Indivíduos com hipertensão arterial foram definidos como aqueles que responderam afirmativamente à pergunta 14.4 do questionário DIGITALIS, estavam sob medicação anti-hipertensiva ou tinham pressão arterial sistólica média (PAS) ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica média (PAD) ≥90 mmHg. Pacientes previamente diagnosticados como hipertensos foram considerados controlados se tivessem PA 15

Doppler tecidual (Doppler TDI) foi realizado em um Acuson Cypress 20 (Siemens) ou um Esaote AU3 Partner por dois ecocardiografistas experientes que estavam cegos para os resultados de outros exames, seguindo as diretrizes da American Society of Echocardiography/European Association of Electrocardiography para quantificação de câmaras.16

A função sistólica foi avaliada pela mensuração da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (VE) (FEVE) pelo método de Simpson e pela deformação longitudinal (S’). O volume atrial esquerdo foi determinado pelo método do disco biplano (regra de Simpson modificada) em vistas apicais de 4 e 2 câmaras na extremidade da sístole e indexado à área de superfície corporal. Os parâmetros da função diastólica foram avaliados como a média de cinco ciclos cardíacos consecutivos. O fluxo transmitral precoce (E) e tardio (A) e o tempo de desaceleração da onda E foram calculados e a velocidade de relaxamento miocárdico durante a diástole precoce (E’) foi medida pela TDI no segmento septal do anel mitral.16

Os pontos finais do estudo foram os quatro tipos de dispnéia. Eles foram considerados presentes se as respostas às seguintes questões fossem afirmativas: (1) “Você sente falta de ar no esforço?” (dispnéia de esforço); (2) “Você se sente sem fôlego ao deitar?” (ortopneia); (3) “Você acorda à noite sentindo-se sem fôlego depois de estar dormindo por várias horas?” (PND); e (4) “Você acha difícil dobrar-se ou ajoelhar-se?” com as respostas “Ligeiramente difícil” ou “Muito difícil” (bendopnea).

O diagnóstico de IC com fração de ejeção reduzida (FHF) foi feito em pacientes com história de IC, ou sinais e sintomas de IC, e FEVE 17 O diagnóstico de IC com fração de ejeção preservada (FHF) foi feito em pacientes com história de IC e FEVE ≥50% e disfunção diastólica.18

FVE foi definida de acordo com os critérios da Sociedade Européia de Cardiologia como a presença de sinais ou sintomas de IC, FEVE ≥50%, índice de volume diastólico final de VE 2

, e evidência de disfunção diastólica.17 Disfunção diastólica foi definida como relação E/E’ >15 na TDI; se E/E’ for sugestivo de disfunção diastólica (8-15), outros parâmetros ecocardiográficos devem ser utilizados para confirmar o diagnóstico, como índice de massa do VE (≥122 e ≥149 g/m2 para mulheres e homens, respectivamente), índice de volume atrial esquerdo (≥40 ml/m2), ou relação E/A 280 ms. Um eletrocardiograma mostrando fibrilação atrial juntamente com a razão E/E’ 8-15 também confirma o diagnóstico de FEFH.17,18

Como os diagnosticados com HFrEF com base na história de HF e LVEF II, peptídeo natriurético tipo B >35 pg/ml e LVEF

COPD foi definido como uma história prévia da doença relatada pelo paciente durante a avaliação, em resposta à pergunta “Algum médico já lhe disse que você tem…? Anemia foi definida como hemoglobina 19 O Questionário de Saúde do Paciente-9,20 validado para uso no Brasil,21 foi utilizado para identificar pacientes com depressão, definidos como aqueles com escore de 10, 15 ou 20 (moderada, moderadamente severa ou depressão severa).

O peso e a altura dos sujeitos foram medidos para calcular seu índice de massa corporal (IMC) (peso em kg dividido pela altura em m ao quadrado), sendo a obesidade definida como IMC ≥30 kg/m2.22 Os sujeitos que responderam afirmativamente à pergunta “Algum médico já lhe disse que você tem hipertensão (pressão arterial elevada)?”, estavam sob medicação anti-hipertensiva, ou tinham SBP média ≥140 mmHg ou DBP média ≥90 mmHg, foram classificados como hipertensos.15 Diabetes foi definido como um histórico anterior, como demonstrado por uma resposta positiva à pergunta “Algum médico já lhe disse que você tem diabetes (glicemia alta)?”, glicemia em jejum de ≥126 mg/dl, ou relatou uso de medicação antidiabética oral e/ou insulina.23

Análise estatística

A análise estatística foi realizada usando o SPSS versão 21 (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, EUA). Os grupos foram comparados usando o teste qui-quadrado, com correção de continuidade quando necessário, ou o teste exato de Fisher. Os resultados foram expressos como odds ratios não ajustados e ajustados (OR) e intervalos de confiança (IC) de 95% estimados por regressão logística. Um valor de p

O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da Faculdade de Medicina Antônio Pedro / Hospital Universitário sob o número CAAE: 0077.0.258.000-10.

Resultados

O estudo incluiu 633 indivíduos matriculados em um programa de atenção primária. A maioria eram mulheres (61,8%), com idades entre 45 e 69 anos (80,7%), com renda mensal inferior a 278,77 euros (75,6%) e hipertensas (72,7%) (Tabela 1).

Tabela 1.

Características demográficas e clínicas da população estudada.

n (%)
Feminino 391 61.8
Age (anos)
≥70 122> 19.3
511 80.7
Cor da pele
Não branco 396 63.3
Branco 230 36.7
Educação
4 anos ou menos 269 42,6
5 anos ou mais 362 57.4
Rendimento mensal
470 75.6
>278 euros.77 152 24,4
IMC (kg/m2)
≥30 190 30.2
439 69,8
Perímetro da cintura (cm)
≥94 homens, ≥80 mulheres 471 74.4
157 24.8
Anemia 63 10.2
COPD 22 3.5
Depressão 138 21.9
Hipertensão 460 72,7
Diabetes 157 24.8

Anemia: hemoglobina

Dispneia estava presente em 43,8% dos indivíduos. Os tipos mais comuns foram dispnéia de esforço (26,5%) e bendopnéia (26,2%); a prevalência de ortopnéia foi de 8,8% e de DPN 7,1%.

As tabelas 2 e 3 mostram os ORs não ajustados para dispnéia de esforço, ortopnéia, DPN e bendopnéia de acordo com as comorbidades. A DPOC foi associada com dispnéia de esforço, ortopnéia e DPN, mas não com bendopnéia. A depressão foi a única comorbidade associada a todos os tipos de dispnéia, com OR variando entre 2,68 e 4,19. A IC foi significativamente associada ao DPN e à bendopneia: HFpEF com todos os tipos exceto dispnéia de esforço, mas HFrEF com nenhuma (apesar de apresentar um OR >2 com DPN, provavelmente devido ao pequeno número de indivíduos com esta condição).

Tabela 2.

Coeficientes de probabilidade não ajustados para dispnéia de esforço e ortopnéia de acordo com as comorbidades.

>

Dispneia eréctil Ortopneia
Sim, n (%) Não, n (%) OR (95% CI) Yes, n (%) No, n (%) OR (95% CI)
IMC (kg/m2) 1.69 (1.16-2.46)*** 1.69 (0.96-2.97)*
≥30 65 (34.2) 125 (65.8) 23 (12.1) 167 (87.9)
103 (23.5) 336 (76.5) 33 (7,5) 406 (92,5)
WC (cm) 1.23 (0,81-1,88) 1,78 (0,85-3,72)
≥94 homens, ≥80 mulheres 130 (27.6) 341 (72.4) 46 (9.8) 425 (90.2)
37 (23.6) 120 (76.4) 9 (5.7) 148 (94.3)
Anemia 0.85 (0,46-1,57) 0,31 (0,07-1,30)*
Sim 15 (23,8) 48 (76.2) 2 (3.2) 61 (96.8)
Não 148 (26.7) 406 (73.3) 53 (9.6) 501 (90.4)
COPD 5.19 (2.13-12.61)*** 5.35 (2.08-13.74)***
Sim 14 (63.6) 8.0 (36.4) 7 (31.8) 15 (68.2)
Não 154 (25.2) 457 (74.8) 49 (8.0) 562 (92,0)
Depressão 4,19 (2,80-6.25)*** 4.03 (2.28-7.11)***
Sim 70 (50.7) 68 (49.3) 27 (19.6) 111 (80,4)
Não 97 (19,7) 395 (80,3) 28 (5.7) 464 (94.3)
Hipertensão 0.88 (0.59-1.30) 1,03 (0,55-1,91)
Sim 119 (25,9) 341 (74,1) 41 (8.9) 419 (91.1)
Não 49 (28.3) 124 (71.7) 15 (8.7) 158 (91,3)
Diabetes 1,15 (0,76-1.71) 1,35 (0,74-2,47)
Sim 45 (28,7) 112 (71,3) 17 (10.8) 140 (89.2)
Não 123 (25.9) 352 (74.1) 39 (8.2) 436 (91.8)
HF 1,29 (0,73-2,26) 1,81 (0,84-3.90)
Sim 20 (31.3) 44 (68.8) 9 (14.1) 55 (85.9)
Não 148 (26.0) 421 (74,0) 47 (8,3) 522 (91,7)
HFpEF 1.28 (0,61-2,68) 2,26 (0,89-5,72)*
Sim 11 (31.4) 24 (68,6) 6 (17,1) 29 (82,9)
Não 157 (26,3) 441 (73.7) 50 (8.4) 548 (91.6)
HFrEF 1.25 (0,56-2,82) 1,20 (0,35-4,09)
Sim 9 (31,0) 20 (69,0) 3 (10.3) 26 (89.7)
Não 59 (26.3) 445 (73.7) 53 (8.8) 551 (91.2)

Anemia: hemoglobina

*

p≥0.05 e

>

>

>

p

> Tabela 3.
>

Relações de probabilidade não ajustadas para dispneia noturna paroxística e bendopneia de acordo com as comorbidades.

Dispneia nocturna paroxística Bendopneia
Sim, n (%) Não, n (%) OR (95% CI) Yes, n (%) No, n (%) OR (95% CI)
IMC (kg/m2) 0.96 (0.49-1.89) 2.06 (1.42-2.99)***
≥30 13 (6.8) 177 (93.2) 69 (36.5) 120 (63.5)
31 (7.1) 408 (92.9) 95 (21.8) 341 (78,2)
WC (cm) 1,54 (0,70-3.39) 1,95 (1,23-3,10)***
≥94 homens, ≥80 mulheres 36 (7,6) 435 (92.4) 135 (28.9) 332 (71.1)
8 (5.1) 149 (94.9) 27 (17.2) 130 (82.8)
Anemia 0,62 (0,18-2,08) 1,56 (0,90-2.71)
Sim 3.0 (4.8) 60 (95.2) 22 (34.9) 41 (65.1)
Não 41 (7.4) 513 (92,6) 140 (25,5) 408 (74,5)
COPD 4.19 (1.17-11.96)*** 1.77 (0.72-4.36)
Sim 5 (22.7) 17 (77.3) 8 (38.1) 13 (61.9)
Não 40 (6.5) 571 (93.5) 156 (25.7) 450 (74,3)
Depressão 2,68 (1,42-5.06)*** 3.71 (2.48-5.55)***
Sim 65 (34.2) 125 (65.8) 66 (48.2) 71 (51.8)
Não 103 (23,5) 336 (76,5) 98 (20,0) 392 (80.0)
Hipertensão 1.03 (0.52-2.05) 1.62 (1.05-2.48)**
Sim 33 (7.2) 427 (92,8) 130 (28,6) 325 (71,4)
Não 12 (6,9) 161 (93.1) 34 (19.8) 138 (80.2)
Diabetes 1.25 (0,63-2,44) 1,92 (1,30-2,85)***
Sim 13 (8,3) 144 (91,7) 56 (36.4) 98 (63,6)
Não 32 (6,7) 443 (93,3) 108 (22,9) 364 (77.1)
HF 2.42 (1.10-5.29)**
Sim 9 (14.1) 55 (85,9) 28 (45,2) 34 (54,8) 2,59 (1,52-4,44)***
Não 36 (6.3) 533 (93.7) 136 (24.1) 429 (75.9)
HFpEF 2.32 (0.85-6.31)*
Sim 5 (14.3) 30 (85.7) 17 (51.5) 16 (48.5) 3.23 (1.59-6.55)***
Não 40 (6.7) 558 (93.3) 147 (24.7) 447 (75.3)
HFrEF 2.19 (0,73-6,61)
Sim 4 (13.8) 25 (86,2) 11 (37,9) 18 (62,1) 1,77 (0,82-3,84)
Não 41 (6,8) 563 (93.2) 153 (25.6) 445 (74.4)

Anemia: hemoglobina

*

p≥0.05 e

>

>

>

p

>

p

A tabela 4 mostra os resultados da análise de regressão logística múltipla de todas as variáveis que atingiram p2) para ambos os modelos (HF e HFpEF). A idade foi um fator de proteção contra PND e não foi associada à bendopneia.

>

>

Tabela 4.

Principais proporções ajustadas para ortopneia, dispneia paroxística noturna e bendopneia.

HF HFEF
PND Bendopneia Ortopneia PND Bendopneia
OU (95% CI) OU (95% CI) OU (95% CI) OU (95% CI) CI) OR (95% CI)
HFpEF 1.88 (0.65-5.47) 3.15 (0.93-10.66)* 2,04 (0,89-4,66)*
HF 3,68 (1,43-9,46)*** 1.84 (0.97-3.48)*
Género 0.77 (0,50-1,19) 0,46 (0,20-1,06)* 0,80 (0,52-1,23)
Age 0,22 (0,06-0.75)** 1,27 (0,76-2,13) 0,27 (0,08-0,90) ** 1,31 (0,79-2,19)
Educação 1,47 (0,97-2.21)* 1,46 (0,97-2,20)*
Income 2,36 (0,92-6,05) * 1,50 (0,91-2,48) 2,83 (1,12-7,18)** 2.31 (0,91-5,87)* 1,52 (0,92-2,51)*
BMI ≥30 kg/m2 1,71 (1,13-2,60)** 1,60 (0,85-3,01) 1,73 (1.14-2.63)**
WC 1.30 (0.76-2.23)
Anemia >0.25 (0,05-1,17)*
COPD 2,68 (0,81-8,86)* 6,86 (2,13-22,12)*** 2,88 (0,88-9.41)*
Depressão 2.14 (1.08-4.20)** 3.54 (2.29-5.46)*** 3.00 (1.60-5.63)*** 2.13 (1.09-4.18)** 3,51 (2.27-5.41)***
Hipertensão 1.15 (0.71-1.87) 1.18 (0.73-1.90)
Diabetes 1.78 (1.16-2.75)** 1.76 (1.14-2.71)**

Anemia: hemoglobina

*

p≥0.05 e

>

>

>

p

>

>

>

>

>

>

p

>

>

>

>

>

>

>

>Discussão

No presente estudo, O mapeamento dos diferentes tipos de dispnéia para morbidades comuns em adultos e idosos revelou um padrão. A DPOC mostrou uma forte associação não ajustada com dispnéia de esforço, ortopnéia e DPN e uma associação não significativa com bendopnéia. O contrário foi verdadeiro para IC e HFpEF, que mostraram forte associação não ajustada com bendopneia. Outro achado interessante foi a fraca associação de HFrEF com todos os tipos de dispnéia, exceto DPN. Há inúmeras evidências na literatura de que a DPOC, assim como a IC, é uma causa comum de dispnéia.24

PND é um dos principais critérios de Framingham para o diagnóstico de IC e é também um dos critérios de Boston.25,26 A dispnéia é causada pela diminuição da capacidade de enchimento e esvaziamento do coração, produzindo pressões elevadas nos vasos sanguíneos pulmonares.27 Albert et al.28 avaliaram 276 pacientes com IC e relataram uma prevalência de 23,6% de PND auto-relatada, contra 14,1% no presente estudo. A maior prevalência de DPN observada por Albert et al. pode ser explicada pelo fato de seu estudo incluir tanto pacientes ambulatoriais quanto hospitalizados, ao contrário de nossa população estudada, que consistia exclusivamente de voluntários não hospitalizados que não estavam necessariamente doentes.

O estudo de Thibodeau et al.12, de 102 indivíduos com ICFrEF, encontrou uma prevalência de bendopneia de 29%, comparada a 37,9% em nosso estudo. Eles mostraram que pacientes com bendopneia apresentavam um perfil hemodinâmico caracterizado por maiores pressões de enchimento do VE e índice cardíaco reduzido. A diferença entre os resultados deles e os nossos pode ser explicada pelo fato de termos usado apenas respostas à pergunta “Você acha difícil dobrar ou ajoelhar-se?” para diagnosticar bendopneia, um método menos específico que o usado por Thibodeau et al., que perguntaram se os sujeitos relataram falta de ar dentro de 30 s de flexão para frente, como quando calçaram os sapatos.

Thibodeau et al. não investigaram pacientes com FEFH. Em nosso estudo, a prevalência de bendopneia nesses pacientes foi maior que na FEFH (51,5% vs. 37,9%), e essa associação persistiu na análise multivariada, embora com um valor de p entre 0,05 e 0,1,

Depressão tenha sido a única variável na análise univariada que mostrou forte associação com os quatro tipos de dispneia e com três tipos na análise multivariada. Há ampla evidência de uma ligação entre ansiedade e depressão e sintomas respiratórios,29,30 mas a relação causa/efeito entre fatores psicológicos e dispnéia não é totalmente compreendida.31 Alguns estudos indicam que a dispnéia pode desencadear distúrbios psiquiátricos, enquanto outros sugerem que distúrbios psiquiátricos, particularmente a depressão, intensificam a experiência subjetiva da dispnéia.31-Embora difiram em certos aspectos, os processos fisiopatológicos e os sinais e sintomas clínicos de DPOC e IC muitas vezes se sobrepõem,35 assim como os termos usados pelos pacientes com DPOC e IC para descrever sua falta de ar e a freqüência com que apresentam dispnéia é semelhante.7,36,37 Isso pode dificultar a distinção entre as duas doenças. No presente estudo, as prevalências auto-relatadas de IC e DPOC foram baixas (8,2% e 3,5%, respectivamente), e apenas três (5,8%) dos 52 participantes que afirmaram ter tido diagnóstico prévio de IC também tiveram diagnóstico de DPOC. Isto está de acordo com estudos comunitários que relatam prevalências de DPOC em pacientes com IC entre 7 e 13%.35

No presente estudo, sujeitos com IMC ≥30 kg/m2 tinham maior probabilidade de apresentar dispnéia de esforço ou bendopnéia na análise univariada, associação que só foi mantida com bendopnéia na análise multivariada. Além disso, a circunferência da cintura de ≥94 cm para homens e ≥80 cm para mulheres foi significativamente associada com a bendopneia na análise univariada. Uma associação entre obesidade e dispnéia é relatada na literatura.38 Os mecanismos envolvidos na dispnéia em obesos incluem redução do volume pulmonar expiratório final39 e aumento do trabalho respiratório para todos os níveis de esforço.40 Os pacientes com bendopnéia no estudo de Thibodeau et al.12 também tiveram IMC maior do que aqueles sem, o que pode ter aumentado seu desconforto ao se curvarem. Da mesma forma, no presente estudo houve maior prevalência de IMC ≥30 kg/m2 em indivíduos com bendopneia do que com outros tipos de dispnéia. A monitorização hemodinâmica invasiva por Thibodeau et al. mostraram que a flexão sobre o aumento do retorno venoso e das pressões de enchimento, causando falta de ar. Os autores apontaram que sujeitos obesos apresentaram maiores pressões de enchimento antes de se inclinar e, portanto, tinham maior probabilidade de atingir o limiar de pressão que causaria sintomas.12

O presente estudo utilizou auto-relatos para determinar certas variáveis importantes, como a presença de DPOC. A autodeclaração de doenças crônicas é geralmente razoavelmente precisa,41-43 e, utilizando diagnósticos anteriores relatados pelos próprios pacientes, é um método que tem sido validado em ensaios clínicos em outros países, tanto em homens quanto em mulheres.44,45 No Brasil, uma pesquisa domiciliar sobre comportamento de risco e morbidade de doenças não transmissíveis utilizou a autodeclaração para estabelecer a prevalência de cardiopatias isquêmicas na população.46 Uma vantagem importante deste método é que facilita as comparações com outros países, uma vez que as diferenças consideráveis nos sistemas de saúde entre os países significam que os dados dos registros médicos muitas vezes não são facilmente comparáveis.43 Estudos constataram que as prevalências autodeclaradas de DPOC são bastante confiáveis, mas provavelmente subestimadas.47 Em geral, pode-se afirmar que os resultados deste estudo são razoavelmente reprodutíveis.

O estudo tem certas limitações. Sua natureza transversal torna impossível estabelecer se a dispnéia foi resultado de IC ou de outras comorbidades. Deve-se ter em mente também que a definição de bendopneia utilizada difere da de Thibodeau et al., que é mais específica; no presente estudo, indivíduos com problemas músculo-esqueléticos podem ter sido classificados incorretamente como tendo bendopneia.

Outras vezes, a pergunta “Você se sente sem fôlego no esforço?” não levou em conta o fator tempo e, portanto, pode ter excluído indivíduos com esse sintoma que, no momento da pesquisa, foram compensados e, portanto, menos sintomáticos.

Diagnosticar DPOC sem realizar testes respiratórios objetivos é outra limitação, embora esses indivíduos estivessem sendo acompanhados por seu médico de família e, geralmente, estariam cientes de sua condição.

Os critérios utilizados para classificar os indivíduos como portadores de diabetes não incluíram uma segunda medida de glicemia, o que pode ter levado à superestimação de sua prevalência.

Posto que apenas 22 participantes apresentaram DPOC, 35 HFpEF e 29 HFrEF, a falta de significância estatística para alguns achados pode refletir um poder estatístico inadequado.

Conclusões

Bendopnea foi o único tipo de dispnéia não ligada a doença respiratória ou doença coronariana. Mesmo após o ajuste para depressão e IMC, a associação permaneceu com IC e FEF, sendo que a bendopneia parece ser um sintoma promissor para diferenciar a insuficiência cardíaca dos outros dois grupos de doença. Estas associações também poderiam ajudar a melhorar a triagem de pacientes com suspeita de IC e encaminhamento para investigação posterior.

Divulgações éticasProteção de sujeitos humanos e animais

Os autores declaram que não foram realizados experimentos em humanos ou animais para este estudo.

Confidencialidade dos dados

Os autores declaram ter seguido os protocolos de seu centro de trabalho na publicação dos dados dos pacientes.

Direito à privacidade e consentimento informado

Deixe uma resposta

O seu endereço de email não será publicado.