Calcium Channel Blocker Toxicity

Di Nancy G. Murphy, MD

Introduzione

I bloccanti dei canali del calcio (CCB) sono ampiamente usati per il trattamento dell’ipertensione, angina pectoris, tachiaritmie e profilassi dell’emicrania. Le segnalazioni di grave tossicità dei CCB sono aumentate a causa dell’uso diffuso di questa classe di farmaci. Inoltre, l’ingestione di preparati a rilascio prolungato può provocare una tossicità ritardata e prolungata.

Presentazione del caso

Un uomo di 42 anni si è presentato quattro ore dopo un’ingestione suicida di verapamil. Durante il tragitto verso l’ospedale, il paziente aveva segni vitali normali ed era sveglio e vigile. All’arrivo al dipartimento di emergenza, una singola dose di carbone attivo (60 gm) è stata somministrata per via orale e il paziente è stato posto su un monitor cardiaco. La sua frequenza cardiaca era di 80 battiti al minuto e la pressione sanguigna era di 120/80 mm Hg. Entro un’ora, il paziente è diventato letargico e sia la frequenza del polso che la pressione sanguigna hanno cominciato a diminuire rapidamente. La striscia del ritmo mostrava un lento ritmo giunzionale con occasionali battiti sinusali:

L’Atropina non ha avuto effetto sulla sua frequenza cardiaca di 40 bpm e i fluidi endovenosi non hanno migliorato la sua pressione sanguigna di 70/40 mmHg. Il glucagone, 5 mg IV, e il cloruro di calcio (in totale 5 fiale di soluzione al 10%) non hanno avuto alcun effetto sull’emodinamica, né il pacing transcutaneo. Sono stati somministrati anche un bolo di insulina e destrosio con un effetto minimo, mentre sono state avviate dopamina e norepinefrina. Infine, è stato inserito un pacemaker transvenoso, con conseguente normalizzazione della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna. I farmaci per via endovenosa sono stati infine sospesi e il paziente si è ripreso senza altri eventi. E’ stato trasferito in psichiatria il giorno 4 dell’ospedale.

Domande

1. Qual è la fisiopatologia dell’avvelenamento da CCB e quali sono i tipici sintomi e segni di presentazione?
2. Quali procedure di decontaminazione dovrebbero essere eseguite in caso di overdose acuta di CCB?
3. Quando un paziente può essere tranquillamente dimesso dal punto di vista medico?
4. Quali sono le opzioni di trattamento per la tossicità da CCB?

Patofisiologia

I CCB bloccano l’ingresso intracellulare del calcio legando i canali del calcio di tipo L situati principalmente nel muscolo liscio cardiaco e vascolare. I risultati includono una diminuzione del tasso di cottura del pacemaker del nodo del seno, una diminuzione del tasso di conduzione attraverso il nodo AV, una diminuzione della contrattilità cardiaca e una diminuzione del tono vascolare. Diversi CCB hanno vari gradi di effetto su queste funzioni fisiologiche: il verapamil ha effetti depressivi prevalentemente sulla conduzione del nodo SA/AV e sulla contrattilità miocardica. Il diltiazem ha un’azione simile al verapamil ma produce meno depressione cardiaca a dosi terapeutiche. Nifedipina e altre diidropiridine agiscono preferenzialmente sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente vasodilatazione; il loro effetto sulla conduzione cardiaca è insignificante a dosi terapeutiche. Tuttavia, nel sovradosaggio, la selettività degli agenti specifici può essere persa. Gli effetti extracardiaci dei CCB includono letargia, confusione, convulsioni (rare), iperglicemia e acidosi lattica da ipoperfusione.

Presentazione clinica

Le manifestazioni cardiache della tossicità dei CCB sono essenzialmente un’estensione dei loro effetti terapeutici. Una grave tossicità può verificarsi anche con dosi terapeutiche di CCB in persone con sottostante malattia cardiaca, ed effetti simili sono osservati in persone sane dopo il sovradosaggio. L’ipotensione è una caratteristica comune del sovradosaggio di CCB e risulta da diversi meccanismi. La vasodilatazione può provocare ipotensione a causa della diminuzione della resistenza vascolare sistemica; questo è un effetto di tutti i CCB. Altri meccanismi di ipotensione sono la bradicardia grave e la contrattilità depressa che portano alla diminuzione della portata cardiaca e allo shock. L’inibizione dell’entrata del calcio nella cellula miocardica, che è necessaria per la contrazione muscolare, provoca una contrattilità miocardica depressa. La depressione indotta da verapamil e diltiazem delle cellule cardiache a risposta lenta può anche provocare bradicardia sinusale o arresto e blocco AV, in particolare in presenza di una preesistente malattia di conduzione cardiaca.

Diagnosi

Ipotensione e bradicardia, soprattutto in presenza di arresto sinusale o blocco AV e in assenza di prolungamento del QRS, devono far nascere il sospetto di tossicità da CCB. La diagnosi differenziale dovrebbe includere gli agenti bloccanti del beta-recettore e altri farmaci simpaticolitici, così come la digossina (che può causare bradiaritmie). Gli studi di laboratorio dovrebbero includere elettroliti, glucosio, BUN, creatinina, livello di digossina (se applicabile) e livello di lattato se è presente acidosi. Il monitoraggio ECG e la pulsossimetria sono cruciali.

Trattamento

Le misure di trattamento iniziali per la tossicità da CCB includono la gestione appropriata delle vie aeree, la valutazione dei segni vitali e il monitoraggio cardiaco continuo. Il carbone attivo dovrebbe essere somministrato il più presto possibile, e alcune fonti hanno raccomandato dosi ripetute per i prodotti a rilascio prolungato, anche se l’efficacia del carbone multidose non è dimostrata. La lavanda gastrica può essere utile se l’ingestione è avvenuta entro un’ora prima del trattamento e il prodotto non è una preparazione a rilascio immediato. L’irrigazione dell’intero intestino è la procedura preferita di decontaminazione gastrointestinale dopo l’ingestione di farmaci a rilascio prolungato, a meno che il paziente sia emodinamicamente instabile o abbia un ileo.

La gestione farmacologica della tossicità da CCB può includere l’uso di atropina, calcio, glucagone, dopamina, epinefrina, norepinefrina, inamrinone (o altro inibitore della fosfodiesterasi), e terapia combinata insulina-glucosio ad alto dosaggio. Le raccomandazioni per il trattamento si basano su relativamente pochi studi su animali, rapporti e serie di casi, ed esperienza empirica o clinica. Va sottolineato che non esiste un singolo, prevedibile “antidoto” per l’avvelenamento da CCB. Generalmente, la terapia dovrebbe essere diretta al probabile meccanismo di tossicità.

Bradicardia

Per la bradicardia refrattaria all’atropina, può essere somministrato glucagone 5-10 mg IV in bolo, seguito da un’infusione di 5-10 mg/ora. Ci sono rapporti di casi e qualche esperienza aneddotica con il glucagone che migliora la conduzione in questi casi, ma mancano studi clinici a sostegno del suo uso. Anche la stimolazione cardiaca può essere efficace, ma può non risultare in una “cattura” o la conduzione del segnale elettrico può essere compromessa, e non c’è garanzia che la cattura migliori la contrattilità e la pressione sanguigna.

Ipotensione

L’ipotensione può essere dovuta a vasodilatazione o a inotropia negativa o a entrambe. Può essere difficile determinare quale meccanismo è coinvolto in un dato paziente senza posizionare una linea di Swan-Ganz e misurare la portata cardiaca e calcolare la resistenza vascolare periferica. Tuttavia, viene spesso adottato un approccio empirico per tentativi ed errori. La vasodilatazione è trattata con fluidi IV e vasocostrittori diretti come la noradrenalina o la fenilefrina.

Gli effetti inotropi negativi possono essere invertiti da una serie di trattamenti.

1. Il calcio può invertire gli effetti inotropi negativi dei CCB, e può invertire parzialmente la tossicità elettrofisiologica, ma non sembra avere alcun effetto nell’invertire la vasodilatazione. La dose efficace di calcio è stata discussa. In generale, i boli IV iniziali di calcio (un grammo di gluconato di calcio o di cloruro di calcio) seguiti da un’infusione continua con monitoraggio del calcio sierico sono un approccio ragionevole, utilizzando il profilo emodinamico come guida per il dosaggio. Puntare a un calcio sierico di circa 13-15 mg/dl, almeno inizialmente. La somministrazione di calcio ad alte dosi è stata descritta nel sovradosaggio di CCB con conseguenti livelli sierici transitori di calcio fino a 23,8 mg/dl senza apparente effetto avverso. Il cloruro di calcio fornisce più calcio disponibile per grammo rispetto al gluconato di calcio. Si deve fare attenzione a prevenire lo stravaso di cloruro di calcio nei tessuti in quanto può verificarsi una necrosi della pelle. Di conseguenza, le linee centrali possono essere la via preferita per le infusioni di cloruro di calcio. Il gluconato di calcio non comporta lo stesso rischio di lesioni cutanee in caso di stravaso. (Nota: può essere pericoloso somministrare calcio a un paziente con tossicità da digossina; la vecchia letteratura suggerisce che possono verificarsi aritmie. Studi più recenti hanno fornito risultati contrastanti.)
2. In pazienti che non rispondono immediatamente al calcio, un’infusione di dopamina (5-20 mcg/kg/min) o epinefrina (1 mcg/min titolato verso l’alto come necessario) può fornire supporto inotropo beta-1-mediato. Anche l’inamrinone (0,75 mg/kg seguito da infusione a 5-10 mcg/kg/min) è stato somministrato con un certo successo.
3. L’insulina ad alte dosi (con co-somministrazione di glucosio per mantenere l’euglicemia) può migliorare significativamente la contrattilità miocardica quando le terapie standard hanno fallito. L’insulina ha attività inotropa e permette al miocardio di utilizzare l’energia, sotto forma di carboidrati, in modo più efficiente. Il risultato è un aumento della contrattilità miocardica e un miglioramento dell’ipotensione. La dose suggerita di insulina è di 0,5-1,0 unità/kg/ora, che è molto più alta delle dosi usate per trattare la chetoacidosi diabetica. La somministrazione concomitante di destrosio è necessaria: per la prima ora, una stima ragionevole della dose è di 25 g IV, titolata in base alle misurazioni della glicemia. Il fabbisogno medio varia tra 20-30 g/ora.
4. Il glucagone può avere effetti inotropi positivi in pazienti con avvelenamento da beta-recettore bloccante, ed è possibile che alcuni pazienti ipotensivi avvelenati da CCB possano rispondere con aumenti della pressione sanguigna, anche se non ci sono studi clinici a supporto. Il glucagone deve essere somministrato a dosi di 5-10 mg in bolo, seguito da un’infusione di 5-10 mg/ora se il dosaggio in bolo è efficace.
5. Pacing, pompe a palloncino intra-aortiche e bypass extracorporeo sono stati utilizzati per lo shock refrattario in questo contesto.

Discussione delle domande sul caso e punti chiave

1. I CCB bloccano l’entrata del calcio nelle cellule, con conseguente vasodilatazione periferica e coronarica, ridotta contrattilità cardiaca, conduzione AV rallentata e depressione del nodo del seno. Clinicamente, questo risulta comunemente in bradicardia e ipotensione.
2. La decontaminazione intestinale aggressiva può essere salvavita se iniziata presto dopo l’overdose. Il carbone attivo è efficace nel legare i CCB. L’irrigazione intestinale completa (ad un tasso di 2 L/ora) dovrebbe essere usata in pazienti con overdose di prodotti a rilascio prolungato, finché il paziente è emodinamicamente stabile e non ha ileo.
3. Un paziente asintomatico con ingestione di un CCB a rilascio immediato dovrebbe essere osservato su un monitor cardiaco per almeno 6-8 ore. Il periodo di osservazione deve essere esteso a 12-24 ore se il paziente ha ingerito un CCB a rilascio prolungato. La durata più lunga (24 ore) è raccomandata se l’ingestione è stata di verapamil a rilascio prolungato.
4. Non esiste un antidoto “magic bullet” per avvelenamento da CCB. Le opzioni di trattamento per la bradicardia indotta da CCB includono atropina, stimolazione cardiaca e possibilmente calcio e glucagone. L’ipotensione dovrebbe essere trattata prima con fluidi endovenosi, poi con calcio, insulina/destrosio e vasopressori. I casi refrattari possono beneficiare di stimolazione, pompa a palloncino intra-aortica o bypass extracorporeo.