Calcium Channel Blocker Toxicity

Door Nancy G. Murphy, MD

Introductie

Calcium channel blockers (CCB) worden op grote schaal gebruikt voor de behandeling van hypertensie, angina pectoris, tachyaritmieën en migraine profylaxe. Als gevolg van het wijdverbreide gebruik van deze klasse geneesmiddelen is het aantal meldingen van ernstige CCB-toxiciteit toegenomen. Bovendien kan inname van preparaten met verlengde afgifte leiden tot vertraagde en langdurige toxiciteit.

Presentatie

Een 42-jarige man presenteerde zich vier uur na een suïcidale inname van verapamil. Onderweg naar het ziekenhuis had de patiënt normale vitale functies en was hij wakker en alert. Bij aankomst op de spoedafdeling werd een eenmalige dosis actieve kool (60 g) oraal toegediend en werd de patiënt aan een hartmonitor gelegd. Zijn hartslag was 80 slagen per minuut en de bloeddruk was 120/80 mm Hg. Binnen een uur werd de patiënt lethargisch en begonnen zowel polsslag als bloeddruk snel te dalen. De ritmestrook toonde een traag junctioneel ritme met af en toe een sinus:

Atropine had geen effect op zijn hartslag van 40 spm en intraveneuze vloeistoffen brachten geen verbetering in zijn bloeddruk van 70/40 mmHg. Glucagon, 5 mg IV, en calciumchloride (in totaal 5 ampullen met 10% oplossing) hadden geen effect op zijn hemodynamica, evenmin als transcutane pacing. Een bolus van insuline en dextrose werden ook toegediend met minimaal effect, terwijl dopamine en noradrenaline werden gestart. Tenslotte werd een transveneuze pacemaker ingebracht, waarna zijn hartslag en bloeddruk normaliseerden. De intraveneuze medicatie werd uiteindelijk afgebouwd en de patiënt herstelde zonder verdere voorvallen. Hij werd overgebracht naar de psychiatrie op ziekenhuisdag # 4.

Vragen

1. Wat is de pathofysiologie van CCB-vergiftiging en wat zijn de typische presenterende symptomen en verschijnselen?
2. Welke decontaminatieprocedures moeten worden uitgevoerd bij acute CCB-overdosering?
3. Wanneer kan een patiënt veilig medisch worden vrijgegeven?
4. Wat zijn de behandelingsmogelijkheden voor CCB-vergiftiging?

Pathofysiologie

CCB’s blokkeren de intracellulaire invoer van calcium door L-type calciumkanalen te binden die zich voornamelijk in cardiale en vasculaire gladde spieren bevinden. Dit resulteert onder meer in een lagere vuursnelheid van de pacemaker in de sinusknoop, een verminderde geleidingssnelheid door de AV-knoop, een verminderde cardiale contractiliteit en een verminderde vasculaire tonus. Verschillende CCB’s hebben een verschillend effect op deze fysiologische functies: verapamil heeft voornamelijk een depressief effect op de SA/AV-knoopgeleiding en de myocardiale contractiliteit. Diltiazem is qua werking vergelijkbaar met verapamil, maar veroorzaakt bij therapeutische doses minder cardiale depressie. Nifedipine en andere dihydropyridines werken bij voorkeur op de vasculaire gladde spieren, hetgeen resulteert in vaatverwijding; hun effect op de hartgeleiding is bij therapeutische doses onbeduidend. Bij overdosering kan de selectiviteit van specifieke middelen echter verloren gaan. Extracardiale effecten van CCB’s zijn onder meer lethargie, verwardheid, toevallen (zeldzaam), hyperglykemie en melkzuurose door hypoperfusie.

Clinische presentatie

De cardiale manifestaties van CCB-toxiciteit liggen in wezen in het verlengde van hun therapeutische effecten. Ernstige toxiciteit kan zelfs optreden met therapeutische doses CCB’s bij personen met een onderliggende hartziekte, en soortgelijke effecten worden waargenomen bij gezonde mensen na overdosering. Hypotensie is een veel voorkomend kenmerk van CCB-overdosering en is het gevolg van verschillende mechanismen. Vasodilatatie kan resulteren in hypotensie als gevolg van een verlaagde systemische vasculaire weerstand; dit is een effect van alle CCB’s. Andere mechanismen van hypotensie zijn ernstige bradycardie en verminderde contractiliteit die leiden tot verminderde cardiale output en shock. Remming van de calciumintrede in de myocardiale cel, die noodzakelijk is voor spiercontractie, leidt tot verminderde myocardiale contractiliteit. Verapamil- en diltiazem-geïnduceerde depressie van traag reagerende hartcellen kan ook resulteren in sinusbradycardie of -stilstand en AV-blok, met name in de setting van reeds bestaande hartgeleidingsziekte.

Diagnose

Hypotensie en bradycardie, met name in de aanwezigheid van sinusstilstand of AV-blok en in afwezigheid van QRS-verlenging, moeten de verdenking op CCB-toxiciteit doen rijzen. De differentiële diagnose moet bètareceptorblokkerende middelen en andere sympatholytica omvatten, evenals digoxine (dat bradyaritmieën kan veroorzaken). Laboratoriumonderzoek moet elektrolyten, glucose, BUN, creatinine, digoxinegehalte (indien van toepassing) en lactaatgehalte omvatten indien acidose aanwezig is. ECG- en pulsoximetrie-monitoring zijn van cruciaal belang.

Behandeling

Initiële behandelingsmaatregelen voor CCB-toxiciteit omvatten passend luchtwegbeheer, beoordeling van vitale functies en continue cardiale monitoring. Actieve kool moet zo snel mogelijk worden toegediend, en sommige bronnen pleiten voor herhaalde doses voor producten met langdurige afgifte, hoewel de werkzaamheid van meervoudige doses kool niet is bewezen. Maagspoeling kan nuttig zijn als de inname minder dan een uur voor de behandeling heeft plaatsgevonden en het product niet direct is vrijgegeven. Darmspoeling is de aangewezen gastro-intestinale decontaminatieprocedure na inname van medicatie met verlengde afgifte, tenzij de patiënt hemodynamisch instabiel is of een ileus heeft.

Farmacologische behandeling van CCB-vergiftiging kan het gebruik van atropine, calcium, glucagon, dopamine, epinefrine, norepinefrine, inamrinon (of een andere fosfodiësteraseremmer) en gecombineerde hoge-dosis insuline-glucosetherapie omvatten. Aanbevelingen voor behandeling zijn gebaseerd op relatief weinig dierstudies, case reports en case series, en empirische of klinische ervaring. Benadrukt moet worden dat er niet één voorspelbaar “tegengif” voor CCB-vergiftiging bestaat. In het algemeen moet de therapie worden gericht op het waarschijnlijke mechanisme van toxiciteit.

Bradycardie

Voor bradycardie die refractair is aan atropine, kan glucagon 5-10 mg IV bolus worden toegediend, gevolgd door een infusie van 5-10 mg/uur. Er zijn casusverslagen en enige anekdotische ervaring met het verbeteren van de geleiding in deze gevallen door glucagon, maar klinisch onderzoek ter ondersteuning van het gebruik ervan ontbreekt. Cardiale pacing kan ook effectief zijn, maar resulteert mogelijk niet in “capture” of de elektrische signaalgeleiding kan verstoord zijn, en er is geen garantie dat capture de contractiliteit en de bloeddruk verbetert.

Hypotensie

Hypotensie kan het gevolg zijn van vasodilatatie of negatieve inotropie of beide. Het kan moeilijk zijn om te bepalen welk mechanisme een rol speelt bij een bepaalde patiënt zonder het plaatsen van een Swan-Ganz-lijn en het meten van de cardiale output en het berekenen van de perifere vasculaire weerstand. Vaak wordt echter een empirische trial-and-error-benadering gevolgd. Vasodilatatie wordt behandeld met IV-vloeistoffen en directe vasoconstrictoren zoals noradrenaline of fenylefrine.

Negatieve inotrope effecten kunnen worden omgekeerd door een aantal behandelingen.

1. Calcium kan de negatieve inotrope effecten van CCB’s omkeren, en kan de elektrofysiologische toxiciteit gedeeltelijk omkeren, maar lijkt geen effect te hebben op het omkeren van vasodilatatie. Over de effectieve dosis calcium is gediscussieerd. In het algemeen is een initiële IV-bolus van calcium (één gram calciumgluconaat of -chloride) gevolgd door een continue infusie met controle van het serumcalcium een redelijke benadering, waarbij het hemodynamische profiel als richtlijn voor de dosering wordt gebruikt. Streef naar een serumcalcium van ongeveer 13-15 mg/dl, althans in het begin. Toediening van hoge doses calcium is beschreven bij CCB-overdosering, wat resulteerde in voorbijgaande serumcalciumspiegels tot 23,8 mg/dl zonder duidelijk nadelig effect. Calciumchloride levert meer beschikbaar calcium per gram dan calciumgluconaat. Voorzichtigheid is geboden om extravasatie van calciumchloride in de weefsels te voorkomen, aangezien huidnecrose kan optreden. Daarom kan de voorkeur worden gegeven aan centrale lijnen voor calciumchloride-infusies. Calciumgluconaat houdt niet hetzelfde risico van huidletsels in als er extravasatie optreedt. (Opmerking: het kan gevaarlijk zijn om calcium toe te dienen aan een patiënt met digoxine toxiciteit; oudere literatuur suggereert dat aritmieën kunnen optreden. Recentere studies hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd.)
2. Bij patiënten die niet onmiddellijk op calcium reageren, kan een infusie van dopamine (5-20 mcg/kg/min) of epinefrine (1 mcg/min naar behoefte getitreerd) bèta-1-gemedieerde inotrope ondersteuning bieden. Inamrinon (0,75 mg/kg gevolgd door een infusie van 5-10 mcg/kg/min) is ook met enig succes toegediend.
3. Een hoge dosis insuline (met gelijktijdige toediening van glucose om de euglycemie op peil te houden) kan de contractiliteit van de hartspier aanzienlijk verbeteren wanneer standaardtherapieën hebben gefaald. Insuline heeft een inotrope werking en stelt het myocard in staat energie, in de vorm van koolhydraten, efficiënter te gebruiken. Het resultaat is een verhoogde contractiliteit van de hartspier en verbetering van de hypotensie. De aanbevolen dosis insuline is 0,5-1,0 eenheden/kg/uur, wat veel hoger is dan de doses die worden gebruikt om diabetische ketoacidose te behandelen. Gelijktijdige toediening van dextrose is noodzakelijk: voor het eerste uur is een redelijke schatting van de dosis 25 g IV, getitreerd volgens de bloedglucosemetingen. De gemiddelde behoefte varieert van 20-30 g/uur.
4. Glucagon kan positieve inotrope effecten hebben bij patiënten met vergiftiging door bètareceptorblokkers, en het is mogelijk dat sommige hypotensieve patiënten met CCB-gif reageren met bloeddrukverhogingen, hoewel er geen klinisch onderzoek is dat dit ondersteunt. Glucagon moet worden toegediend in doses van 5-10 mg als een bolus, gevolgd door een infusie van 5-10 mg/uur als bolusdosering effectief is.
5. Pacing, intra-aortale ballonpompen en extracorporale bypass zijn gebruikt voor refractaire shock in deze setting.

Discussie van casusvragen en kernpunten

1. CCB’s blokkeren de toegang van calcium tot cellen, wat resulteert in perifere en coronaire vasodilatatie, verminderde cardiale contractiliteit, vertraagde AV-geleiding en sinusknoopdepressie. Klinisch resulteert dit meestal in bradycardie en hypotensie.
2. Angressieve darmontsmetting kan levensreddend zijn als snel na overdosering wordt begonnen. Geactiveerde houtskool is effectief in het binden van CCB’s. Volledige darmirrigatie (met een snelheid van 2 l/uur) dient te worden toegepast bij patiënten met overdoseringen van producten met verlengde afgifte, zolang de patiënt hemodynamisch stabiel is en geen ileus heeft.
3. Een asymptomatische patiënt met een inname van een CCB met onmiddellijke afgifte dient gedurende ten minste 6-8 uur aan een hartmonitor te worden geobserveerd. De observatieperiode dient te worden verlengd tot 12-24 uur als de patiënt een CCB met verlengde afgifte heeft ingenomen. De langere duur (24 uur) wordt aanbevolen als de inname verapamil met verlengde afgifte was.
4. Er bestaat geen “magic bullet” tegengif voor CCB-vergiftiging. Behandelingsopties voor CCB-geïnduceerde bradycardie omvatten atropine, cardiale pacing, en mogelijk calcium en glucagon. Hypotensie moet eerst worden behandeld met intraveneuze vloeistoffen, vervolgens met calcium, insuline/dextrose en vasopressoren. Refractaire gevallen kunnen baat hebben bij pacing, intra-aortale ballonpomp, of extracorporale bypass.