Toxicita blokátorů kalciových kanálů

Od Nancy G. Murphy, MD

Úvod

Blokátory kalciových kanálů (CCB) se široce používají k léčbě hypertenze, anginy pectoris, tachyarytmií a profylaxi migrény. V důsledku širokého používání této skupiny léků se zvýšil počet hlášení o závažné toxicitě CCB. Navíc požití přípravků s prodlouženým uvolňováním může vést k opožděné a prolongované toxicitě.

Prezentace případu

Čtyři hodiny po sebevražedném požití verapamilu se dostavil 42letý muž. Cestou do nemocnice měl pacient normální životní funkce a byl při vědomí a bdělý. Po příjezdu na oddělení urgentního příjmu byla perorálně podána jednorázová dávka aktivního uhlí (60 gm) a pacient byl připojen na kardiomonitor. Jeho srdeční frekvence byla 80 tepů za minutu a krevní tlak 120/80 mm Hg. Během hodiny se pacient stal letargickým a tepová frekvence i krevní tlak začaly rychle klesat. Rytmický proužek ukazoval pomalý junkční rytmus s občasnými sinusovými údery:

Atropin neměl žádný vliv na jeho srdeční frekvenci 40 tepů za minutu a intravenózní tekutiny nezlepšily jeho krevní tlak 70/40 mmHg. Glukagon v dávce 5 mg intravenózně a chlorid vápenatý (celkem 5 ampulí 10% roztoku) neměly na jeho hemodynamiku žádný vliv, stejně jako transkutánní stimulace. Byl také podán bolus inzulinu a dextrózy s minimálním účinkem, protože byl nasazen dopamin a noradrenalin. Nakonec mu byl zaveden transvenózní kardiostimulátor s následnou normalizací srdeční frekvence a krevního tlaku. Intravenózní léky byly nakonec vysazeny a pacient se zotavil bez dalších příhod. V den hospitalizace č. 4 byl přeložen na psychiatrii.

Otázky

1. Jaká je patofyziologie otravy CCB a jaké jsou typické projevující se příznaky a známky.
2. Jaké dekontaminační postupy by měly být provedeny při akutním předávkování CCB?
3. Kdy lze pacienta bezpečně medikovat?
4. Jaké jsou možnosti léčby toxicity CCB?

Patofyziologie

CCB blokují intracelulární vstup vápníku vazbou na vápníkové kanály typu L nacházející se především v srdeční a cévní hladké svalovině. Výsledkem je snížení rychlosti vypalování kardiostimulátoru sinusového uzlu, snížení rychlosti vedení přes AV uzel, snížení srdeční kontraktility a snížení cévního tonu. Různé CCB mají na tyto fyziologické funkce různý stupeň účinku: verapamil má tlumivé účinky převážně na vedení SA/AV uzlem a kontraktilitu myokardu. Diltiazem působí podobně jako verapamil, ale v terapeutických dávkách vyvolává menší srdeční depresi. Nifedipin a další dihydropyridiny působí přednostně na hladkou svalovinu cév, což vede k vazodilataci; jejich účinek na srdeční vedení je v terapeutických dávkách nevýznamný. Při předávkování však může dojít ke ztrátě selektivity specifických látek. Extrakardiální účinky CCB zahrnují letargii, zmatenost, záchvaty (vzácně), hyperglykémii a laktátovou acidózu z hypoperfuze.

Klinický obraz

Kardiální projevy toxicity CCB jsou v podstatě rozšířením jejich terapeutických účinků. Závažná toxicita se může objevit i při terapeutických dávkách CCB u osob se základním srdečním onemocněním a podobné účinky jsou pozorovány i u zdravých osob po předávkování. Hypotenze je běžným rysem předávkování CCB a je důsledkem různých mechanismů. Vazodilatace může vést k hypotenzi v důsledku snížení systémové cévní rezistence; to je účinek všech CCB. Dalšími mechanismy hypotenze jsou těžká bradykardie a snížená kontraktilita, které vedou ke snížení srdečního výdeje a šoku. Inhibice vstupu vápníku do myokardiální buňky, který je nezbytný pro svalovou kontrakci, vede k depresi kontraktility myokardu. Verapamilem a diltiazemem vyvolaná deprese srdečních buněk s pomalou reakcí může také vést k sinusové bradykardii nebo zástavě a AV bloku, zejména v případě již existujícího onemocnění srdečního vedení.

Diagnostika

Hypotenze a bradykardie, zejména v přítomnosti sinusové zástavy nebo AV bloku a při absenci prodloužení QRS, by měly vyvolat podezření na toxicitu CCB. Diferenciální diagnóza by měla zahrnovat blokátory beta-receptorů a jiná sympatolytika, jakož i digoxin (který může způsobit bradyarytmie). Laboratorní vyšetření by měla zahrnovat elektrolyty, glukózu, BUN, kreatinin, hladinu digoxinu (pokud je to relevantní) a hladinu laktátu, pokud je přítomna acidóza. Zásadní je monitorování EKG a pulzní oxymetrie.

Léčba

Počáteční léčebná opatření při toxicitě CCB zahrnují vhodné zajištění dýchacích cest, posouzení vitálních funkcí a nepřetržité monitorování srdce. Aktivní uhlí by mělo být podáno co nejdříve a některé zdroje doporučují opakované podávání přípravků s prodlouženým uvolňováním, ačkoli účinnost vícedávkového uhlí není prokázána. Výplach žaludku může být užitečný, pokud k požití došlo během jedné hodiny před léčbou a přípravek není s okamžitým uvolňováním. Výplach celého střeva je preferovaným postupem dekontaminace zažívacího traktu po požití přípravků s prodlouženým uvolňováním, pokud pacient není hemodynamicky nestabilní nebo nemá ileus.

Farmakologická léčba toxicity CCB může zahrnovat použití atropinu, kalcia, glukagonu, dopaminu, adrenalinu, noradrenalinu, inamrinonu (nebo jiného inhibitoru fosfodiesterázy) a kombinovanou léčbu vysokými dávkami inzulinu a glukózy. Doporučení pro léčbu jsou založena na relativně malém počtu studií na zvířatech, kazuistikách a sériích případů a empirických nebo klinických zkušenostech. Je třeba zdůraznit, že neexistuje jediné předvídatelné „antidotum“ pro otravu CCB. Obecně by měla být léčba zaměřena na pravděpodobný mechanismus toxicity.

Bradykardie

Při bradykardii refrakterní na atropin lze podat glukagon 5-10 mg intravenózně v bolusu a následně infuzi 5-10 mg/hod. Existují kazuistiky a některé neoficiální zkušenosti s glukagonem, který v těchto případech zlepšuje vedení, ale klinické studie podporující jeho použití chybí. Účinná může být také kardiostimulace, ale nemusí vést k „zachycení“ nebo může být zhoršeno vedení elektrického signálu a není zaručeno, že zachycení zlepší kontraktilitu a krevní tlak.

Hypotenze

Hypotenze může být způsobena vazodilatací nebo negativní inotropií nebo obojím. Určit, o který mechanismus se u daného pacienta jedná, může být obtížné bez zavedení Swanovy-Ganzovy linky a měření srdečního výdeje a výpočtu periferní cévní rezistence. Často se však používá empirický přístup pokus-omyl. Vazodilatace se léčí intravenózními tekutinami a přímými vazokonstriktory, jako je noradrenalin nebo fenylefrin.

Negativní inotropní účinky lze zvrátit řadou léčebných postupů.

1. Kalcium může zvrátit negativní inotropní účinky CCB a může částečně zvrátit elektrofyziologickou toxicitu, ale zdá se, že nemá žádný účinek na zvrácení vazodilatace. O účinné dávce kalcia se vedou diskuse. Obecně lze říci, že počáteční intravenózní bolusy vápníku (jeden gram glukonátu vápenatého nebo chloridu vápenatého) následované kontinuální infuzí s monitorováním sérového vápníku jsou rozumným přístupem, přičemž jako vodítko pro dávkování se používá hemodynamický profil. Přinejmenším zpočátku se snažte dosáhnout hladiny vápníku v séru přibližně 13-15 mg/dl. Při předávkování CCB bylo popsáno podávání vysokých dávek vápníku, které vedlo k přechodným hladinám vápníku v séru až 23,8 mg/dl bez zjevného nežádoucího účinku. Chlorid vápenatý poskytuje více dostupného vápníku na gram než glukonát vápenatý. Je třeba dbát na to, aby nedošlo k extravazaci chloridu vápenatého do tkání, protože může dojít k nekróze kůže. V důsledku toho může být preferovanou cestou pro infuze chloridu vápenatého centrální linka. Glukonát vápenatý s sebou nenese stejné riziko poranění kůže, pokud dojde k extravazaci. (Poznámka: podávání kalcia pacientovi s toxicitou digoxinu může být nebezpečné; starší literatura uvádí, že může dojít k arytmiím. Novější studie přinesly rozporuplné výsledky.“
2. U pacientů, kteří nereagují na kalcium okamžitě, může infuze dopaminu (5-20 mcg/kg/min) nebo adrenalinu (1 mcg/min titrovaného směrem nahoru podle potřeby) poskytnout inotropní podporu zprostředkovanou beta-1 dávkou. S určitým úspěchem byl také podáván inamrinon (0,75 mg/kg s následnou infuzí 5-10 mcg/kg/min).
3. Vysoké dávky inzulinu (se současným podáváním glukózy k udržení euglykémie) mohou významně zlepšit kontraktilitu myokardu, pokud standardní léčba selhala. Inzulin má inotropní aktivitu a umožňuje myokardu účinněji využívat energii ve formě sacharidů. Výsledkem je zvýšení kontraktility myokardu a zlepšení hypotenze. Navrhovaná dávka inzulinu je 0,5-1,0 jednotky/kg/hod, což je mnohem vyšší dávka než dávky používané k léčbě diabetické ketoacidózy. Je nutné současné podávání dextrózy: pro první hodinu je rozumný odhad dávky 25 g intravenózně, titrované podle měření glykémie. Průměrná potřeba se pohybuje mezi 20-30 g/hodinu.
4. Glukagon může mít u pacientů s otravou blokátory beta-receptorů pozitivní inotropní účinky a je možné, že někteří pacienti s hypotenzí otrávení CCB mohou reagovat zvýšením krevního tlaku, i když pro to neexistují žádné klinické studie. Glukagon by měl být podáván v dávkách 5-10 mg jako bolus, následovaný infuzí 5-10 mg/hodinu, pokud je bolusové dávkování účinné.
5. Pro léčbu refrakterního šoku v tomto prostředí byla použita kardiostimulace, intraaortální balónková pumpa a extrakorporální bypass.

Diskuse k otázkám případu a klíčovým bodům

1. CCB blokují vstup vápníku do buněk, což vede k periferní a koronární vazodilataci, snížení srdeční kontraktility, zpomalení AV vedení a depresi sinusového uzlu. Klinicky to běžně vede k bradykardii a hypotenzi.
2. Agresivní dekontaminace střev může být život zachraňující, pokud je zahájena brzy po předávkování. Aktivní uhlí účinně váže CCB. U pacientů s předávkováním přípravky s prodlouženým uvolňováním by měla být použita irigace celého střeva (rychlostí 2 l/hod), pokud je pacient hemodynamicky stabilní a nemá ileus.
3. Asymptomatický pacient s požitím CCB s okamžitým uvolňováním by měl být sledován na monitoru srdce po dobu nejméně 6-8 hodin. Pokud pacient požil CCB s prodlouženým uvolňováním, měla by být doba pozorování prodloužena na 12-24 hodin. Delší doba sledování (24 hodin) se doporučuje v případě, že se jednalo o požití verapamilu s prodlouženým uvolňováním.
4. Neexistuje žádné „zázračné antidotum“ pro otravu CCB. Možnosti léčby bradykardie vyvolané CCB zahrnují atropin, kardiostimulaci a případně kalcium a glukagon. Hypotenze by měla být nejprve léčena intravenózními tekutinami, poté kalciem, inzulínem/dextrózou a vazopresory. V refrakterních případech může být prospěšná kardiostimulace, intraaortální balónková pumpa nebo extrakorporální bypass.