Kalciumcsatorna-blokkolók toxicitása

By Nancy G. Murphy, MD

Bevezetés

A kalciumcsatorna-blokkolókat (CCB) széles körben használják magas vérnyomás, angina pectoris, tachyarrhythmiák és migrén profilaxis kezelésére. E gyógyszercsoport széles körű alkalmazása miatt megszaporodtak a súlyos CCB-toxicitásról szóló jelentések. Ráadásul a retardált hatóanyag-leadású készítmények lenyelése késleltetett és elhúzódó toxicitást eredményezhet.

Az eset bemutatása

Egy 42 éves férfi négy órával a verapamil öngyilkossági szándékú lenyelése után jelentkezett. Útban a kórházba a betegnek normális életjelei voltak, éber és éber volt. A sürgősségi osztályra érkezéskor egyszeri adag aktív szenet (60 g) adtak be szájon át, és a beteget szívmonitorra helyezték. Szívritmusa 80 ütés/perc, a vérnyomás 120/80 mmHg volt. Egy órán belül a beteg letargikus lett, és mind a pulzusszám, mind a vérnyomás gyorsan csökkenni kezdett. A ritmusszalag lassú junctionalis ritmust mutatott, alkalmi szinuszütésekkel:

Az atropin nem volt hatással a 40 bpm-es pulzusszámára, és az intravénás folyadékpótlás sem javított a 70/40 mmHg-os vérnyomásán. Az 5 mg intravénás glükagon és a kalcium-klorid (összesen 5 ampulla 10%-os oldat) nem volt hatással a hemodinamikájára, ahogy a transzkután pacing sem. Az inzulin és a dextróz bólus beadása is minimális hatással járt, ahogy a dopamin és a noradrenalin beadása is megkezdődött. Végül transzvénás pacemakert helyeztek be, amit követően normalizálódott a szívfrekvencia és a vérnyomás. Az intravénás gyógyszereket végül leállították, és a beteg további események nélkül felépült. A 4. kórházi napon átszállították a pszichiátriára.

Kérdések

1. Mi a CCB-mérgezés patofiziológiája, és melyek a jellemző tünetek és tünetek?
2. Milyen dekontaminációs eljárásokat kell végezni akut CCB-túladagolás esetén?
3. Mikor lehet a beteget biztonságosan orvosilag tisztázni?
4. Melyek a CCB-toxicitás kezelési lehetőségei?

Patofiziológia

A CCB-k blokkolják a kalcium intracelluláris bejutását azáltal, hogy kötődnek az elsősorban a szív- és érrendszeri simaizomban található L-típusú kalciumcsatornákhoz. Az eredmények közé tartozik a szinuszcsomó pacemaker tüzelési sebességének csökkenése, az AV-csomón keresztül történő vezetés sebességének csökkenése, a szív kontraktilitásának csökkenése és az érrendszeri tónus csökkenése. A különböző CCB-k különböző mértékben hatnak ezekre az élettani funkciókra: a verapamil elsősorban az SA/AV-csomó vezetésére és a szívizom összehúzódására gyakorol depresszív hatást. A diltiazem hatása hasonló a verapamiléhoz, de terápiás dózisban kevésbé depressziós a szívműködésre. A nifedipin és más dihidropiridinek elsősorban az érrendszeri simaizomzatra hatnak, ami vazodilatációt eredményez; a szív vezetésére gyakorolt hatásuk terápiás dózisokban jelentéktelen. Túladagolás esetén azonban a specifikus szerek szelektivitása elveszhet. A CCB-k extrakardiális hatásai közé tartozik a letargia, a zavartság, a görcsrohamok (ritkán), a hiperglikémia és a hipoperfúzióból eredő tejsavas acidózis.

Klinikai bemutatás

A CCB-toxicitás kardiális manifesztációi lényegében terápiás hatásuk kiterjesztése. Súlyos toxicitás még a CCB-k terápiás dózisai mellett is előfordulhat olyan személyeknél, akiknek szívbetegségük van, és hasonló hatások figyelhetők meg egészséges embereknél is túladagolás után. A hipotenzió a CCB-túladagolás gyakori jellemzője, és különböző mechanizmusok következménye. Az értágulat a csökkent szisztémás érellenállás miatt hipotenziót eredményezhet; ez az összes CCB hatása. A hipotenzió egyéb mechanizmusai a súlyos bradikardia és a csökkent kontraktilitás, amelyek csökkent szívteljesítményhez és sokkhoz vezetnek. Az izomösszehúzódáshoz szükséges kalcium bejutásának gátlása a szívizomsejtbe, ami a szívizom kontraktilitásának csökkenését eredményezi. A verapamil- és diltiazem-indukált depresszió a lassú reagálású szívsejtekben szinuszbradycardia vagy -megállás és AV-blokk kialakulásához is vezethet, különösen a már meglévő szív ingerületvezetési betegség esetén.

Diagnózis

A hypotensio és a bradycardia, különösen szinuszmegállás vagy AV-blokk jelenlétében és QRS-meghosszabbodás hiányában, a CCB-toxicitás gyanúját kell felvetnie. A differenciáldiagnózisnak magában kell foglalnia a béta-receptor-blokkoló szereket és más szimpatolitikus gyógyszereket, valamint a digoxint (amely bradyarrhythmiát okozhat). A laboratóriumi vizsgálatoknak tartalmazniuk kell az elektrolitokat, a glükózt, a BUN-t, a kreatinint, a digoxinszintet (ha van ilyen) és a laktátszintet, ha acidózis van jelen. Az EKG és a pulzoximetriás monitorozás elengedhetetlen.

Kezelés

A CCB-toxicitás kezdeti kezelési intézkedései közé tartozik a megfelelő légútkezelés, a vitális jelek értékelése és a folyamatos szívmonitorozás. Az aktív szenet a lehető leghamarabb be kell adni, és egyes források a tartós hatóanyag-leadású készítmények ismételt adagolását javasolják, bár a több adagból álló szén hatékonysága nem bizonyított. A gyomormosás hasznos lehet, ha a lenyelés a kezelést megelőző egy órán belül történt, és a termék nem azonnali felszabadulású készítmény. A teljes bélöblítés az előnyben részesített gasztrointesztinális dekontaminációs eljárás a retardált hatóanyag-leadású gyógyszerek lenyelése után, kivéve, ha a beteg hemodinamikailag instabil vagy ileusban szenved.

A CCB-toxicitás farmakológiai kezelése magában foglalhatja atropin, kalcium, glükagon, dopamin, adrenalin, noradrenalin, inamrinon (vagy más foszfodiészteráz-gátló) és nagy dózisú kombinált inzulin-glükóz terápia alkalmazását. A kezelésre vonatkozó ajánlások viszonylag kevés állatkísérleten, esetjelentéseken és esetsorozatokon, valamint empirikus vagy klinikai tapasztalaton alapulnak. Hangsúlyozni kell, hogy a CCB-mérgezésre nincs egyetlen, kiszámítható “ellenszer”. Általában a terápiát a toxicitás valószínű mechanizmusára kell irányítani.

Bradikardia

Az atropinra refrakter bradycardia esetén 5-10 mg glükagon adható intravénás bólusban, majd 5-10 mg/óra infúzióval. Vannak esetleírások és némi anekdotikus tapasztalat arról, hogy a glukagon javítja a vezetést ezekben az esetekben, de az alkalmazását alátámasztó klinikai vizsgálatok hiányoznak. A szívritmus-szabályozás is hatásos lehet, de előfordulhat, hogy nem eredményez “befogást”, vagy az elektromos jelvezetés károsodik, és nincs garancia arra, hogy a befogás javítja a kontraktilitást és a vérnyomást.

Hypotensio

A hypotensio oka lehet vazodilatáció vagy negatív inotrópia vagy mindkettő. Nehéz lehet meghatározni, hogy egy adott betegnél melyik mechanizmus játszik szerepet anélkül, hogy Swan-Ganz-vezetéket helyeznénk el, mérnénk a szívtérfogatot és kiszámítanánk a perifériás érellenállást. Azonban gyakran empirikus, próba és tévedés alapú megközelítést alkalmaznak. A vazodilatációt infúziós folyadékkal és direkt vazokonstriktorokkal, például norepinefrinnel vagy fenilefrinnel kezelik.

A negatív inotrop hatást számos kezeléssel meg lehet fordítani.

1. A kalcium megfordíthatja a CCB-k negatív inotrop hatását, és részben megfordíthatja az elektrofiziológiai toxicitást, de úgy tűnik, nincs hatása a vazodilatáció megfordítására. A kalcium hatékony dózisát vitatják. Általánosságban elmondható, hogy a kalcium kezdeti intravénás beadása (egy gramm kalcium-glükonát vagy kalcium-klorid), majd folyamatos infúzió a szérum kalciumszintjének monitorozásával ésszerű megközelítés, a hemodinamikai profilt használva iránymutatásként az adagoláshoz. Legalább kezdetben 13-15 mg/dl szérumkalciumszintre kell törekedni. CCB-túladagolás esetén leírták, hogy nagy dózisú kalcium beadása akár 23,8 mg/dl-es átmeneti szérumkalciumszintet is eredményezett, nyilvánvaló káros hatás nélkül. A kalcium-klorid grammonként több rendelkezésre álló kalciumot biztosít, mint a kalcium-glükonát. Gondoskodni kell a kalcium-klorid szövetekbe történő extravazációjának megelőzéséről, mivel bőrnekrózis léphet fel. Ennek eredményeképpen a kalcium-klorid infúziójának előnyös módja lehet a centrális vezeték. A kalcium-glükonát extravazáció esetén nem jár a bőrsérülés kockázatával. (Megjegyzés: veszélyes lehet kalciumot adni digoxin-toxicitásban szenvedő betegnek; a régebbi irodalom szerint ritmuszavarok léphetnek fel. Újabb vizsgálatok ellentmondásos eredményeket szolgáltattak.)
2. A kalciumra azonnal nem reagáló betegeknél dopamin (5-20 mcg/kg/perc) vagy adrenalin (1 mcg/perc, szükség szerint felfelé titrálva) infúziója béta-1-mediált inotrop támogatást nyújthat. Inamrinont (0,75 mg/kg, majd 5-10 mcg/kg/perc infúziót követően) szintén adtak már bizonyos sikerrel.
3. A nagy dózisú inzulin (glükóz társadagolásával az euglikémia fenntartása érdekében) jelentősen javíthatja a szívizom kontraktilitását, ha a standard terápiák kudarcot vallottak. Az inzulin inotróp hatású, és lehetővé teszi a szívizom számára, hogy a szénhidrátok formájában lévő energiát hatékonyabban hasznosítsa. Az eredmény a szívizom kontraktilitásának növekedése és a hipotenzió javulása. Az inzulin javasolt adagja 0,5-1,0 egység/kg/óra, ami jóval magasabb, mint a diabéteszes ketoacidózis kezelésére használt adagok. Egyidejűleg dextróz beadása szükséges: az első órában az ésszerű dózisbecslés 25 g IV, a vércukorméréseknek megfelelően titrálva. Az átlagos szükséglet 20-30 g/óra között mozog.
4. A glükagon pozitív inotrop hatást fejthet ki béta-receptor-blokkoló mérgezésben szenvedő betegeknél, és lehetséges, hogy egyes hipotenzív CCB-mérgezett betegek vérnyomás-emelkedéssel reagálnak, bár ezt alátámasztó klinikai vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. A glükagont 5-10 mg-os dózisban kell beadni bólusként, majd 5-10 mg/óra infúzióval, ha a bólusadagolás hatásos.
5. A refrakter sokk kezelésére ebben a helyzetben szívritmusszabályozást, intraaorta ballonpumpát és extrakorporális bypass-t alkalmaztak.

Az eseti kérdések és a legfontosabb pontok megvitatása

1. A CCB-k blokkolják a kalcium bejutását a sejtekbe, ami perifériás és koszorúér-vazodilatációt, csökkent szívkontraktilitást, lassult AV-vezetést és sinuscsomó-depressziót eredményez. Klinikailag ez általában bradycardiát és hypotenziót eredményez.
2. Agresszív bélfertőtlenítés életmentő lehet, ha a túladagolás után hamarosan megkezdik. Az aktív szén hatékonyan megköti a CCB-ket. A teljes bélöblítést (2 l/óra sebességgel) kell alkalmazni a retardált hatóanyag-leadású készítmények túladagolása esetén, amennyiben a beteg hemodinamikailag stabil és nincs ileus.
3. Az azonnali hatóanyag-leadású CCB-t lenyelt tünetmentes beteget legalább 6-8 órán keresztül szívmonitoron kell megfigyelni. A megfigyelési időszakot 12-24 órára kell meghosszabbítani, ha a beteg retard CCB-t vett be. A hosszabb időtartam (24 óra) ajánlott, ha a lenyelt anyag retard verapamil volt.
4. A CCB-mérgezésre nincs “csodaszer” ellenszer. A CCB okozta bradycardia kezelési lehetőségei közé tartozik az atropin, a szívritmus-szabályozás és esetleg a kalcium és a glükagon. A hipotenziót először intravénás folyadékkal, majd kalciummal, inzulinnal/dextrózzal és vazopresszorokkal kell kezelni. A refrakter esetekben pacing, intraaorta ballonpumpa vagy extrakorporális bypass alkalmazható.