Az általános egyetértés szerint a Capgras-téveszmének komplex és organikus alapja van, amelyet a szervek strukturális károsodása okoz, és jobban megérthető a szindrómához kapcsolódó neuroanatómiai károsodások vizsgálatával.
A Capgras-téveszme agyi alapjait vizsgáló egyik első tanulmányban Alexander, Stuss és Benson 1979-ben rámutatott, hogy a rendellenesség a homloklebeny károsodásának az ismerősséggel kapcsolatos problémákat okozó károsodásának és a jobb félteke károsodásának a vizuális felismeréssel kapcsolatos problémákat okozó károsodásának kombinációjával állhat összefüggésben.
A Capgras-téveszme lehetséges okaira további támpontokat nyújtott a prosopagnosiát kialakító, agysérült betegek vizsgálata. Ebben az állapotban a betegek képtelenek tudatosan felismerni az arcokat, annak ellenére, hogy más típusú vizuális tárgyakat képesek felismerni. Bauer 1984-es tanulmánya azonban kimutatta, hogy bár a tudatos arcfelismerés károsodott, az ebben az állapotban lévő betegek autonóm arousal-t mutattak (galvanikus bőrreakcióval mérve) az ismerős arcokra, ami arra utal, hogy az arcfelismerésnek két útja van – egy tudatos és egy tudattalan.
A British Journal of Psychiatry című folyóiratban 1990-ben megjelent tanulmányukban Hadyn Ellis és Andy Young pszichológusok azt feltételezték, hogy a Capgras-téveszmében szenvedő betegeknél a prosopagnóziának egy “tükörképe” vagy kettős disszociációja állhat fenn, amennyiben az arcfelismerés tudatos képessége sértetlen, de károsodhatott az a rendszer, amely az ismerős arcok automatikus érzelmi gerjesztését produkálja. Ez ahhoz az élményhez vezethet, hogy felismernek valakit, miközben úgy érzik, hogy valami “nem stimmel” vele kapcsolatban. 1997-ben Ellis és munkatársai közzétettek egy tanulmányt öt Capgras-téveszmében szenvedő betegről (mindannyian skizofréniával diagnosztizáltak), és megerősítették, hogy bár tudatosan fel tudták ismerni az arcokat, nem mutatták a normális automatikus érzelmi gerjesztő reakciót. Ugyanilyen alacsony szintű autonóm reakciót mutattak idegenek jelenlétében is. Young (2008) elmélete szerint ez azt jelenti, hogy a betegségben szenvedő betegek az ismerősség “elvesztését” tapasztalják, nem pedig annak “hiányát”. További bizonyítékot szolgáltatnak erre a magyarázatra más, arcokra adott galvanikus bőrválaszokat (GSR) mérő vizsgálatok. Egy Capgras-téveszmében szenvedő betegnél a normális arcfelismerés ellenére csökkent GSR-eket mutattak ki az arcokra. A Capgras-téveszme okainak ezt az elméletét a Trends in Cognitive Sciences 2001-es számában foglalták össze.
William Hirstein és Vilayanur S. Ramachandran hasonló eredményekről számoltak be egy agysérülés után Capgras-téveszmés beteg egyetlen esetéről megjelent tanulmányukban. Ramachandran ezt az esetet ábrázolta Phantoms in the Brain című könyvében, és előadást tartott róla a 2007-es TED-en. Mivel a beteg képes volt érzelmeket érezni és arcokat felismerni, de ismerős arcok felismerésekor nem tudott érzelmeket érezni, Ramachandran feltételezi, hogy a Capgras-szindróma eredete a halántékkéreg – ahol az arcokat általában felismerjük (lásd halántéklebeny) – és az érzelmekben részt vevő limbikus rendszer közötti kapcsolat megszakadása. Pontosabban az amygdala és az inferotemporális kéreg közötti kapcsolat megszakadását emeli ki.
2010-ben Hirstein felülvizsgálta ezt az elméletet, hogy megmagyarázza, miért van az a sajátos reakció, hogy egy Capgras-szindrómás személy nem ismer fel egy ismerős személyt. Hirstein a következőképpen magyarázta az elméletet:
A Capgras-szindrómával kapcsolatos jelenlegi hipotézisem, amely annak a korábbi álláspontnak a pontosabb változata, amelyet V. S. Ramachandran-nal közösen 1997-ben írt cikkben foglaltam el. Jelenlegi megközelítésem szerint az általunk jól ismert embereket két részből álló hibrid reprezentációkkal reprezentáljuk. Az egyik rész külsőleg reprezentálja őket: hogyan néznek ki, hogyan hangzanak stb. A másik rész belsőleg reprezentálja őket: személyiségük, meggyőződésük, jellegzetes érzelmeik, preferenciáik stb. A Capgras-szindróma akkor jelentkezik, amikor a reprezentáció belső része sérül vagy hozzáférhetetlen. Ez azt a benyomást kelti, hogy valaki kívülről jól néz ki, de belülről másnak, azaz imposztornak tűnik. Ez sokkal konkrétabb magyarázatot ad, amely jól illeszkedik ahhoz, amit a betegek valójában mondanak. Javítja a korábbi hipotézis egyik problémáját, miszerint sokféle lehetséges reakció létezik az érzelem hiányára, amikor valakit meglátunk.
Mégis Ramachandran összefüggést feltételez a Capgras-szindróma és az egymást követő epizodikus emlékek összekapcsolásának általánosabb nehézsége között, mivel az érzelmek döntő szerepet játszanak az emlékek létrehozásában. Mivel a beteg nem tudta összekapcsolni az emlékeket és az érzéseket, úgy gondolta, hogy a fényképen látható tárgyak minden egyes megtekintéskor újak, még akkor is, ha normális esetben érzéseket kellett volna kiváltaniuk (pl. egy hozzá közel álló személy, egy ismerős tárgy vagy akár ő maga). Mások, például Merrin és Silberfarb (1976) szintén kapcsolatot javasoltak a Capgras-szindróma és az emlékezet egyes aspektusainak hiányosságai között. Szerintük egy fontos és ismerős személyhez (a téveszme szokásos tárgyához) sok réteg vizuális, auditív, tapintási és tapasztalati emlék kapcsolódik, így a Capgras-téveszme a tárgyállandóság kudarcaként értelmezhető magas perceptuális szinten.
A Capgras-téveszme kialakulásához valószínűleg nem csupán az automatikus érzelmi ébresztési válasz károsodása szükséges, mivel ugyanerről a mintáról számoltak be olyan betegeknél is, akiknél nem mutatkoztak téveszmék. Ellis azt javasolta, hogy egy második tényező magyarázza, miért alakul át ez a szokatlan élmény téveszmévé; ezt a második tényezőt az érvelés károsodásának tartják, bár nem találtak olyan végleges károsodást, amely minden esetet megmagyarázna. Sokan amellett érveltek, hogy a Capgras-szindróma magyarázó modelljeibe be kell vonni a beteg fenomenológiájának szerepét, hogy jobban megértsük azokat a mechanizmusokat, amelyek lehetővé teszik a tévhitek kialakulását és fenntartását.
A Capgras-szindrómát a reduplikatív paramnéziával is kapcsolatba hozták, egy másik tévhit-azonosítási szindrómával, amelyben a személy azt hiszi, hogy egy hely megkettőződött vagy áthelyeződött. Mivel ez a két szindróma erősen összefügg, azt javasolták, hogy az agy hasonló területeit érintik, és ezért hasonló neurológiai következményekkel járnak. A reduplikatív paramnézia a homloklebenyt érinti, és ezért úgy gondolják, hogy a Capgras-szindróma is a homloklebennyel függ össze. Még ha a károsodás nem is közvetlenül a homloklebenyt érinti, a más lebenyek és a homloklebeny közötti jelek megszakadása Capgras-szindrómát eredményezhet.