Renaalinen verisuonisto
NOS-3, NOS:n endoteeliaalinen isomuoto, ilmentyy glomerulaarisissa arterioleissa sekä vasa recta -verisuonistossa, jossa se on toiminnallisesti aktiivinen ja tuottaa NO:ta.72 Lisääntynyt luminaalivirtaus on NOS-3:n ensisijainen stimulaattori verisuonten endoteelisoluissa.71 Luminaalivirtaus aktivoi fosfatidylinositoli-3-OH-kinaasia, vaikka tarkkaa mekanismia ei tunneta. Tämä entsyymi tuottaa fosfatidylinositoli-3,4,5-trisfosfaattia, mikä lisää fosfatidylinositoli-riippuvaisen kinaasin aktiivisuutta, joka puolestaan fosforyloi ja stimuloi proteiinikinaasi B:tä. Proteiinikinaasi B fosforyloi ja aktivoi NOS-3:ta. NOS-3:n tuottama NO diffundoituu munuaisten tärkeimpien vastussuonten, afferenttien ja efferenttien valtimoiden, endoteelissa verisuonten sileisiin lihassoluihin, joissa se aktivoi guanylaattisyklaasia. Tämä johtaa cGMP:n muodostumiseen ja cGMP:stä riippuvaisen proteiinikinaasi I:n aktivoitumiseen. cGMP:stä riippuvainen proteiinikinaasi I fosforyloi inositoli-1,4,5-trifosfaatti-reseptoriin assosioituneen proteiinikinaasi I:n substraatin (IRAG), joka sijaitsee endoplasmisen retikulumin kalvolla. cGMP:stä riippuvainen IRAG:n fosforylaatio estää kalsiumin vapautumisen sytoplasmaan, jolloin solunsisäinen kalsiumin määrä vähenee.73 Tämä kalsiumin väheneminen inaktivoi kalsiumriippuvaisen myosiinikevytketjun (MLC) kinaasin ja indusoi MLC:n defosforylaation myosiinifosfataasi 1:n toimesta. Lisäksi cGMP vähentää supistumiskoneiston herkkyyttä kalsiumille.74
NOS-3:n lisäksi myös NOS-1 saattaa säädellä verisuonten tonusta munuaisissa. NOS-1:n kerrotaan ilmentyvän efferentin arterioleen endoteelisoluissa, mutta sen toiminnallista merkitystä ei tunneta. NOS-1:tä esiintyy myös suoliliepeen vastusverisuonten sileissä lihassoluissa, joissa se tuottaa NO:ta ja vaikuttaa suoraan verisuonten sävyyn endoteelista riippumattomalla tavalla,75 mutta on epäselvää, tapahtuuko näin myös munuaisten verisuonistossa. NO:sta riippuvainen vasodilataatio lisää verenkiertoa glomeruluksiin, mikä pyrkii nostamaan glomerulusten suodatusnopeutta.
NO:n tuotantoa munuaisten verisuonistossa voivat fysiologisissa tilanteissa stimuloida monet tekijät. NO:n tuotantoa estävien arginiinianalogien systeeminen ja intrarenaalinen anto lisäsi munuaisten verisuoniresistanssia 30-50 %.76 Lisäksi NO:n luovuttajien infuusio NOS:n eston yhteydessä palautti munuaisten verenkierron.77 Näin ollen eri lajeista saadut in vivo- ja in vitro -tiedot viittaavat siihen, että NO:n vapautuminen basaalisesti auttaa ylläpitämään munuaisverenkierrolle ominaista suhteellisen matalaa verisuoniresistanssia.76 Verisuonten NOS-3:n lisäksi NO:ta voivat tuottaa myös muut verisuonisolujen lähellä sijaitsevat rakenteet, kuten tubulaarinen epiteeli, ja on mahdollista, että myös näiden rakenteiden tuottama NO vaikuttaa munuaisten verisuonten tonukseen.
NOS-3:n tuottaman NO:n lisäksi NOS-1:n, NOS:n neuronaalisen isomuodon, tuottama NO auttaa säätelemään glomerulaarista hemodynamiikkaa tubuloglomerulaarisen takaisinkytkentäjärjestelmän ja reniinien vapautumisen modulaation välityksellä.78-80 Tubuloglomerulaarinen palaute on tärkeä munuaisten hemodynamiikan säätelijä. Kun NaCl-pitoisuus distaalisen nefronin luumenissa nousee, afferentin arterioleen resistanssi kasvaa, kun taas efferentin arterioleen resistanssi pienenee, mikä ilmiö tunnetaan nimellä tubuloglomerulaarinen palaute. Tämä johtaa glomerulussuodatuksen vähenemiseen ja lisääntyneeseen natriumin retentioon. Tubuloglomerulaarinen palaute alkaa macula densasta. Macula densa -plakki havaitsee muutokset luminaalisen NaCl-konsentraation muutoksissa aktivoimalla luminaalisen Na/K/2 Cl -ko-kuljetuksen, mikä käynnistää useita signaalitapahtumia, jotka johtavat ATP:n basolateraaliseen vapautumiseen ja afferenttien valtimoiden läpimitan supistumiseen.81,82 Luminaalisen NaCl:n nousu käynnistää myös kaskadin, joka rajoittaa tubuloglomerulaarisen takaisinkytkennän voimakkuutta. Lisääntynyt NaCl tehostaa Na/H-vaihtoa macula densassa, mikä nostaa solunsisäistä pH:ta. Tämä puolestaan stimuloi NOS-1:n aktiivisuutta.83 NOS-1:n tuottama NO macula densassa heikentää tubuloglomerulaarista palautetta lisäämällä cGMP:tä, aktivoimalla cGMP-riippuvaista proteiinikinaasia ja estämällä Na/K/2 Cl -ko-kuljetusta.84
Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä on tärkeässä roolissa verenpaineen vakiinnuttamisessa sekä elektrolyytti- ja nestehomeostaasissa. Angiotensiini lisää perifeeristä kokonaisresistanssia, vähentää munuaisten verenkiertoa, tehostaa tubuloglomerulaarista takaisinkytkentää ja lisää suolan ja veden imeytymistä ensisijaisesti proksimaalisen nefronin kautta, kun taas samaan aikaan aldosteroni lisää suolan imeytymistä ensisijaisesti distaalisen nefronin kautta. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän toiminta verenkierrossa on pääasiassa riippuvainen proteaasi reniinistä, jota tuottavat munuaisissa juxtaglomerulaariset granulaarisolut. Niiden reniinin vapautumiseen vaikuttaa NO, jota tuottavat sekä NOS-3 afferentista arteriolista että NOS-1 macula densa -soluista.85,86
Reniinin vapautumisen säätely on ainutlaatuinen tapaus, jossa eri entsyymien tuottamalla NO:lla näyttää olevan erilaiset vaikutukset fysiologiseen prosessiin. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että NO:n vaikutukset reniinin vapautumiseen riippuvat ratkaisevasti solunsisäisistä cAMP-pitoisuuksista juxtaglomerulaarisoluissa ja siten aktivoituneista signaalikaskadeista.86 Verisuoniston endoteelisoluista peräisin oleva NO estää reniinin vapautumista liukoisen guanylaattisyklaasin ja cGMP:stä riippuvaisen kinaasi II:n aktivaation kautta. Sitä vastoin macula densa NOS-1:stä peräisin olevan NO:n ajatellaan stimuloivan reniinin eritystä fosfodiesteraasi 3:n (joka pilkkoo cAMP:ia) estämisen, cAMP-tasojen nousun ja solunsisäisen kalsiumin vähenemisen kautta (reniinin vapautuminen stimuloituu kalsiumin vähenemisestä samaan tapaan kuin lisäkilpirauhashormonin). Sen, onko NO:n stimuloiva vai estävä vaikutus hallitseva, uskotaan riippuvan tekijöistä, jotka muuttavat solunsisäistä cAMP:ia, tai tekijöistä, jotka stimuloivat cAMP:ia, kuten sympaattisen hermon aktiivisuus tai prostaglandiinituotanto. Tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia, jotta voidaan täysin ymmärtää, miten NO osallistuu reniinin vapautumisen säätelyyn sekä sen vaikutusmekanismeihin.