En general se acepta que el delirio de Capgras tiene una base compleja y orgánica causada por daños estructurales en los órganos y puede comprenderse mejor examinando los daños neuroanatómicos asociados al síndrome.
En uno de los primeros trabajos en los que se consideraron las bases cerebrales del delirio de Capgras, Alexander, Stuss y Benson señalaron en 1979 que el trastorno podría estar relacionado con una combinación de daños en el lóbulo frontal que causan problemas de familiaridad y daños en el hemisferio derecho que causan problemas de reconocimiento visual.
Otras pistas sobre las posibles causas del delirio de Capgras fueron sugeridas por el estudio de pacientes con lesiones cerebrales que habían desarrollado prosopagnosia. En esta condición, los pacientes son incapaces de reconocer caras conscientemente, a pesar de ser capaces de reconocer otros tipos de objetos visuales. Sin embargo, un estudio realizado en 1984 por Bauer demostró que, aunque el reconocimiento consciente de las caras estaba deteriorado, los pacientes con esta afección mostraban una excitación autonómica (medida mediante una medición de la respuesta galvánica de la piel) ante las caras familiares, lo que sugiere que existen dos vías para el reconocimiento de las caras: una consciente y otra inconsciente.
En un artículo publicado en 1990 en el British Journal of Psychiatry, los psicólogos Hadyn Ellis y Andy Young plantearon la hipótesis de que los pacientes con el delirio de Capgras podrían tener una «imagen especular» o una doble disociación de la prosopagnosia, en el sentido de que su capacidad consciente para reconocer las caras estaba intacta, pero podrían tener daños en el sistema que produce la excitación emocional automática ante las caras familiares. Esto podría llevar a la experiencia de reconocer a alguien mientras se siente que algo no está «del todo bien» en esa persona. En 1997, Ellis y sus colegas publicaron un estudio de cinco pacientes con delirio de Capgras (todos diagnosticados de esquizofrenia) y confirmaron que, aunque podían reconocer conscientemente las caras, no mostraban la respuesta de excitación emocional automática normal. El mismo bajo nivel de respuesta autonómica se mostró en presencia de extraños. Young (2008) ha teorizado que esto significa que los pacientes con la enfermedad experimentan una «pérdida» de familiaridad, no una «falta» de ella. Otras pruebas de esta explicación provienen de otros estudios que miden las respuestas galvánicas de la piel (GSR) a las caras. Un paciente con delirio de Capgras mostró una reducción de las RSG a las caras a pesar de reconocerlas con normalidad. Esta teoría sobre las causas del delirio de Capgras se resumió en Trends in Cognitive Sciences en 2001.
William Hirstein y Vilayanur S. Ramachandran informaron de hallazgos similares en un artículo publicado sobre un único caso de un paciente con delirio de Capgras tras una lesión cerebral. Ramachandran retrató este caso en su libro Phantoms in the Brain (Fantasmas en el cerebro) y dio una charla sobre él en TED 2007. Dado que el paciente era capaz de sentir emociones y reconocer caras, pero no podía sentir emociones al reconocer rostros familiares, Ramachandran plantea la hipótesis de que el origen del síndrome de Capgras es una desconexión entre el córtex temporal, donde se suelen reconocer las caras (véase el lóbulo temporal), y el sistema límbico, implicado en las emociones. Más concretamente, hace hincapié en la desconexión entre la amígdala y la corteza inferotemporal.
En 2010, Hirstein revisó esta teoría para explicar por qué una persona con síndrome de Capgras tendría la particular reacción de no reconocer a una persona conocida. Hirstein explicó la teoría de la siguiente manera:
Mi hipótesis actual sobre Capgras, que es una versión más específica de la posición anterior que adopté en el artículo de 1997 con V. S. Ramachandran. Según mi enfoque actual, representamos a las personas que conocemos bien con representaciones híbridas que contienen dos partes. Una parte las representa externamente: su aspecto, su sonido, etc. La otra parte las representa internamente: sus personalidades, creencias, emociones características, preferencias, etc. El síndrome de Capgras se produce cuando la parte interna de la representación está dañada o es inaccesible. Esto produce la impresión de alguien que parece correcto por fuera, pero parece diferente por dentro, es decir, un impostor. Esto da una explicación mucho más específica que encaja bien con lo que los pacientes dicen realmente. Corrige un problema de la hipótesis anterior en el sentido de que hay muchas respuestas posibles a la falta de una emoción al ver a alguien.
Además, Ramachandran sugiere una relación entre el síndrome de Capgras y una dificultad más general para enlazar recuerdos episódicos sucesivos debido al papel crucial que desempeña la emoción en la creación de recuerdos. Como el paciente no podía unir recuerdos y sentimientos, creía que los objetos de una fotografía eran nuevos en cada visionado, aunque normalmente deberían haber evocado sentimientos (por ejemplo, una persona cercana, un objeto familiar o incluso él mismo). Otros, como Merrin y Silberfarb (1976), también han propuesto vínculos entre el síndrome de Capgras y los déficits en aspectos de la memoria. Sugieren que una persona importante y familiar (el sujeto habitual del delirio) tiene muchas capas de recuerdos visuales, auditivos, táctiles y experienciales asociados a ella, por lo que el delirio de Capgras puede entenderse como un fallo en la constancia del objeto a un nivel perceptivo alto.
Lo más probable es que sea necesario algo más que una alteración de la respuesta automática de excitación emocional para formar el delirio de Capgras, ya que se ha informado del mismo patrón en pacientes que no muestran signos de delirio. Ellis sugirió que un segundo factor explica por qué esta experiencia inusual se transforma en una creencia delirante; se cree que este segundo factor es una alteración del razonamiento, aunque no se ha encontrado una alteración definitiva que explique todos los casos. Muchos han defendido la inclusión del papel de la fenomenología del paciente en los modelos explicativos del síndrome de Capgras para comprender mejor los mecanismos que permiten la creación y el mantenimiento de las creencias delirantes.
El síndrome de Capgras también se ha relacionado con la paramnesia reduplicativa, otro síndrome de identificación errónea delirante en el que una persona cree que un lugar ha sido duplicado o reubicado. Dado que estos dos síndromes están muy asociados, se ha propuesto que afectan a zonas similares del cerebro y, por tanto, tienen implicaciones neurológicas similares. Se entiende que la paramnesia reduplicativa afecta al lóbulo frontal y, por tanto, se cree que el síndrome de Capgras también está asociado al lóbulo frontal. Incluso si el daño no se produce directamente en el lóbulo frontal, una interrupción de las señales entre otros lóbulos y el lóbulo frontal podría dar lugar al síndrome de Capgras.