Abstract
Las estatinas son conocidas por provocar mialgias y, en ocasiones, una leve elevación de la CPK (creatina-fosfocinasa). Aquí presentamos un caso de miopatía autoinmune necrotizante inducida por estatinas. La paciente estuvo en tratamiento con atorvastatina durante unos seis años antes de empezar a desarrollar mialgias y una leve elevación de la CPK que se resolvió tras la interrupción del tratamiento. Dado que su riesgo cardiovascular era elevado y tenía hipercolesterolemia, tres meses después de la normalización de los niveles de CPK, se le volvió a administrar pravastatina. Pocos meses después, volvió a presentar mialgias graves, debilidad y niveles elevados de CPK. Por lo tanto, se suspendió la medicación y se la sometió a un extenso estudio en busca de posibles causas de miopatías inflamatorias que reveló una miopatía autoinmune necrotizante. El informe de nuestro caso ofrece una excelente fuente de «patrones de identificación» de la enfermedad muscular autoinmune que puede ser fácilmente confundida como efecto secundario común de un medicamento.
1. Introducción
La miopatía o mialgia asociada a la estatina es un efecto secundario bien conocido de los agentes hipolipemiantes. Por lo general, tras la interrupción del fármaco, los síntomas se alivian y los pacientes pueden volver a tomar otra estatina. Sin embargo, en raras ocasiones, los síntomas de mialgia no remiten tras la interrupción de las estatinas. Por lo tanto, presentamos un informe de un caso de una rara condición autoinmune que puede ser inducida por las estatinas. Presentaremos la importancia de reconocer las manifestaciones clínicas y los cambios de laboratorio que pueden conducir a un diagnóstico correcto. El valor educativo final de nuestro informe de caso es resaltar el enfoque en el tratamiento de estos pacientes y establecer cuándo y/o si es más seguro exponerlos a otros tipos de estatinas.
La miopatía autoinmune necrotizante (MNA) se distingue de los otros procesos inflamatorios por la aparición aguda de debilidad de los músculos proximales asociada con niveles muy altos (más de 50 veces el límite superior de la normalidad) de CPK . Por lo tanto, el cuadro clínico, los niveles de CPK, la EMG y la resonancia magnética muscular son pasos importantes en la evaluación de un paciente con mialgia. Sin embargo, cuando se mantiene la sospecha, sólo la biopsia muscular será el estándar de oro para aclarar el diagnóstico.
2. Presentación del caso
Una mujer afroamericana de 67 años con un historial médico significativo de diabetes mellitus insulinodependiente tipo 2, hipertensión, hipercolesterolemia, osteoartritis grave del hombro izquierdo, enfermedad discal degenerativa moderada de la columna lumbar, gota, enfermedad renal crónica en estadio III y pancreatitis crónica fue remitida a reumatología con quejas de debilidad en los músculos proximales de las extremidades superiores durante aproximadamente un mes. Estaba en tratamiento con atorvastatina para la hipercolesterolemia durante los últimos 6 años. Debido a la preocupación por la miopatía inducida por las estatinas, se suspendió la atorvastatina un mes antes de su consulta. Alrededor del momento en que se suspendió la atorvastatina, la paciente describió síntomas parecidos a los de la gripe (fiebres bajas, mialgia, artralgia y secreción nasal). Mientras estaba en tratamiento con atorvastatina, los niveles basales de CPK estaban en los 230 mg/dl, siendo el valor más alto de 529 mg/dl en el momento de la interrupción del tratamiento (Figura 1).
Se repitió su CPK 20 días después y aumentó a 720 mg/dl. La paciente fue vista en la clínica de reumatología en una semana. En el momento de su evaluación inicial, la principal queja de la paciente era el dolor en el hombro derecho, que se irradiaba al cuello, la muñeca derecha y los dedos. A pesar de su debilidad subjetiva, la fuerza era de 5/5 en los músculos de las extremidades superiores proximales y distales. Ocasionalmente informó de dificultades para tragar y fotosensibilidad, pero negó cualquier debilidad en las extremidades inferiores o dificultades para levantarse de una silla, sarpullidos, ulceraciones orales/nasales, fenómeno de Raynaud o falta de aliento.
Su examen físico era sugestivo de síndrome de pinzamiento del hombro derecho (rango de movimiento significativamente disminuido, pruebas de Neer y Hawkins positivas, anteroflexión de 90°, abducción, aducción, rotación interna y rotación externa reducidas), y el examen de la muñeca derecha era significativo por una leve hinchazón, rango de movimiento limitado y sensibilidad a la palpación. La exploración del hombro y la muñeca izquierdos no presentaban ninguna anomalía. La exploración de los flexores y extensores del cuello era normal. La exploración de las extremidades inferiores reveló una fuerza de 5/5; la paciente era capaz de levantarse de la silla sin empujarse.
Los estudios de laboratorio rutinarios fueron significativos para la anemia normocítica; BUN moderadamente elevado, PCR de 2.5 mg/L, y niveles de CPK de 720 mg/dl.
Se obtuvieron radiografías, y fueron sugestivas de osteoartritis degenerativa severa del hombro derecho, condrocalcinosis de la muñeca y rodilla derecha, y osteopenia difusa.
Debido a sus antecedentes de gota y enfermedad renal crónica, se hizo un diagnóstico inicial de posible artropatía inducida por cristales.
La paciente recibió una inyección de esteroides en el hombro derecho y se inició una breve reducción de prednisona con una resolución completa de sus síntomas en dos semanas.
A los dos meses de seguimiento, la paciente estaba libre de síntomas y los niveles de CPK eran normales (145 mg/dl).
Siendo el riesgo cardiovascular alto y teniendo los niveles de colesterol elevados, se tomó la decisión de volver a desafiar a la paciente con otra estatina. Esta vez se le reanudó el tratamiento con pravastatina, 3 meses después de que sus niveles de CPK fueran persistentemente normales, y estaba libre de síntomas.
Después de tres meses de tratamiento con pravastatina, la paciente experimentó mialgia recurrente en los músculos proximales de las extremidades superiores pero también de las inferiores. Los niveles de CPK volvieron a aumentar hasta 586 mg/dl, y la velocidad de sedimentación (VSG) era de 51 mm/hora (Figura 2). Se suspendió la pravastatina.
Se obtuvo un panel de miositis que fue negativo para todos los anticuerpos (Tabla 1). El anticuerpo anti-HMG-CoA reductasa no se analizó porque la paciente no podía permitirse el coste de la prueba.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Por tanto, se realizó un EMG que reveló una neuropatía sensorial periférica pero sin signos de miopatía. Se obtuvo una resonancia magnética del húmero derecho que mostró un pequeño derrame bursal, osteoartritis severa, desgarro del manguito rotador, pérdida condral severa, tendinosis severa del tendón subescapular y desgarro de espesor total del tendón supraespinoso, pero sin edema muscular. La paciente fue remitida a neurología para evaluar la debilidad muscular.
Dado que su presentación no era consistente con una enfermedad neurológica y su CPK aumentó aún más a 1400 mg/dl, tomamos la decisión de obtener una biopsia muscular. El informe patológico fue consistente con una miopatía necrotizante inflamatoria (inflamación intrafascicular con atrofia muscular, la inflamación es predominantemente intrafascicular con fibras musculares activamente necrosadas) (Figuras 3 y 4).
3. Se inició el tratamiento con
Prednisona 1 mg/kg/día, con una mínima mejoría de sus síntomas; sin embargo, los niveles de CPK empezaron a disminuir, pero no se normalizaron tras un mes de tratamiento. Se añadió metotrexato como agente ahorrador de esteroides y se aumentó gradualmente a 20 mg/semana en el transcurso de los siguientes 2 meses. La prednisona no pudo reducirse debido a la persistencia de mialgias graves en las extremidades superiores e inferiores, así como a los elevados niveles de CPK (960 UI/l). Se inició un tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) (dosis: 1 gramo durante dos días consecutivos). Un mes después de la primera infusión de IGIV, los niveles de CPK se normalizaron y la paciente experimentó una mejora clínica significativa. La terapia con prednisona, metotrexato e IGIV continuará.
4. Discusión
La evaluación de la creatina quinasa sérica (CPK) es un paso importante en la evaluación de un paciente con quejas de mialgia o debilidad. Los niveles de CPK varían según la raza, el sexo, la edad y la masa muscular. Se encontraron niveles más altos en los hombres y en los afroamericanos. Un estudio realizado por el National Health and Nutrition Examination Survey, apoyado por los CDC, sugiere que las diferencias raciales no se explican por la masa muscular, sino que se deben a una producción o eliminación diferencial de CPK. Los niveles medios de CPK más altos en los hombres afroamericanos son 135 U/L frente a 73 U/L en las mujeres afroamericanas, 64 U/L en los hombres blancos frente a 42 U/L en las mujeres blancas, y 69 U/L en los hombres hispanos frente a 48 U/L en las mujeres hispanas . Por lo tanto, al ser afroamericano, nuestro paciente tenía un alto riesgo de tener niveles de CPK más altos que la mediana.
Entre las pistas que nos pueden llevar a la causa de la mialgia asociada a la CPK elevada está revisar cuidadosamente los medicamentos que los pacientes están tomando, especialmente la medicación hipolipemiante como las estatinas. Los agentes hipolipemiantes actúan inhibiendo la HMG-CoA reductasa, reduciendo así la biosíntesis del colesterol. Por lo general, las estatinas se toleran bien y menos del 0,5% de los pacientes asocian una mionecrosis clínicamente significativa que se manifiesta por debilidad y niveles elevados de CPK. La toxicidad muscular asociada a las estatinas incluye un amplio espectro de manifestaciones que van desde la mialgia simple (caracterizada sólo por el dolor muscular) hasta la miopatía o la miositis (que también asocia niveles elevados de CPK más de 10 veces el límite superior normal). Los síntomas musculares leves, como la mialgia, se dan en un porcentaje igual de pacientes tratados con estatinas y con placebo . En todos estos casos, los síntomas remiten tras la suspensión de las estatinas.
En nuestro caso, el diagnóstico inicial fue de miopatía inducida por estatinas, por lo que suspendimos las estatinas, lo que produjo una mejoría de los síntomas y la normalización de la CPK. Sin embargo, ante la necesidad de la paciente de una medicación hipolipemiante, se decidió comenzar con una estatina hidrofílica, como la pravastatina. La sensibilidad a una estatina frente a otra se basa en sus propiedades lipofílicas, como la atorvastatina, o hidrofílicas. Las estatinas lipofílicas son más tóxicas que las hidrofílicas (rosuvastatina y pravastatina). Esto se explica por la capacidad de las estatinas hidrofílicas de ser transportadas activamente en los hepatocitos mediante la expresión del polipéptido transportador aniónico orgánico 1B1 que regula la captación hepática. Así, las estatinas lipofílicas se difunden en las células no hepatocitarias, como los miocitos. Además, la pravastatina es una de las estatinas que no son metabolizadas por el CYP3A4. Estos mecanismos explican la miopatía inducida por las estatinas.
En nuestro caso, después de volver a exponer a la paciente a una estatina «más segura», su mialgia empeoró y se encontraron niveles de CPK muy elevados. Por lo tanto, se sospechó que se trataba de una miopatía inflamatoria y se realizó un estudio más detallado.
La diferenciación entre los cinco tipos de miopatías inflamatorias requiere un enfoque gradual que incluye la comprobación de los niveles de CPK, la obtención de EMG, seguida de RMN y, en última instancia, la realización de una biopsia muscular.
En contraste con la mialgia o la miopatía, la miopatía necrotizante autoinmune (NAM) es una condición muy rara que no siempre se asocia con el uso de estatinas, y representa el 19% de todas las miopatías inflamatorias . La NAM asociada a las estatinas también puede presentarse con disfagia, artralgias o fenómenos de Raynaud . Además de los fármacos reductores del colesterol, existen otras causas de MNA, como los síndromes paraneoplásicos (los tipos de cáncer más comunes asociados son el de pulmón, el renal, el de mama y el de ovario), las enfermedades del tejido conectivo y la infección por el VIH.
El EMG en la MNA se caracteriza únicamente por la presencia de unidades miopáticas activas, y la biopsia muscular muestra la presencia de fibras necróticas, fibras en regeneración sin células inflamatorias significativas, y una regulación al alza difusa o focal de la expresión del MHC clase I . La evaluación de los autoanticuerpos también puede ser útil, pero los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa no son sensibles y pueden estar presentes en pacientes que no han estado expuestos a las estatinas.
Una importancia en el diagnóstico de la NAM es la identificación del autoanticuerpo anti-partícula de reconocimiento de señales (SRP) y del autoanticuerpo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-reductasa (HMGCR) . Estos anticuerpos se han identificado en el 60% de los pacientes diagnosticados de NAM . Un estudio realizado por Allenbach et al. informó de una mayor gravedad de la enfermedad en los pacientes anti-SRP positivos frente a los anti-HMGCR positivos. Sin embargo, los últimos informes plantean la cuestión de que estos anticuerpos podrían tener un posible papel protector más que patogénico. La SRP y la HMGCR están implicadas en la síntesis de proteínas, lo que puede explicar un proceso de regeneración de las miofibras más que de destrucción. De cualquier manera, estos anticuerpos pueden ser útiles para el diagnóstico de NAM pero no son la pieza fundamental para el diagnóstico.
Sólo pudimos evaluar los anticuerpos de miositis para nuestra paciente ya que no podía permitirse pagar las pruebas de anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa.
Un estudio realizado en 2010 demostró que, de todos los trastornos musculares inflamatorios, el 82% de los pacientes con miopatía necrotizante han estado expuestos previamente a estatinas, en comparación con los pacientes con dermatomiositis (18%), polimiositis (24%) y miositis por cuerpos de inclusión (38%).
En nuestro caso también se realizó un cribado de cáncer. La colonoscopia, la mamografía y el TAC de tórax/abdomen/pelvis fueron todos negativos.
El mecanismo por el que las estatinas pueden causar una miopatía necrotizante autoinmune se supone que es debido a la sobreexpresión de la HMG-CoA reductasa en la mayoría de los pacientes con el alelo HLA de clase II DRB111 : 01 . Los estudios han demostrado que las personas con este alelo desarrollan anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa. Esto se observa incluso en pacientes que no han estado expuestos a las estatinas. La expresión de la HMG-CoA reductasa aumenta notablemente cuando las células se exponen a las estatinas y también en los miocitos en regeneración. Además, la premisa es que la MCH-I está regulada al alza, y las estatinas inducen una miopatía autoinmune . Todo ello sugiere que la NAM inducida por estatinas es una patología distinta de la miopatía autolimitada inducida por estatinas.
Al ser una entidad rara, no hay muchos informes de casos que puedan diferenciar la respuesta autoinmune en pacientes que toman estatinas hidrofílicas frente a lipofílicas. En cualquier caso, como hemos podido comprobar, ni siquiera el hecho de volver a administrar a los pacientes un tipo de estatina «más seguro» supone un beneficio con respecto a los síntomas musculares. Las estatinas deben suspenderse y debe iniciarse una terapia inmunosupresora para lograr la mejora de los síntomas del paciente.
El tratamiento debe ser agresivo e iniciarse tan pronto como se confirme el diagnóstico. Los esteroides, el metotrexato y, en casos graves, la IGIV pueden cambiar el pronóstico de esta enfermedad. La terapia con IGIV se introdujo inicialmente para el tratamiento de las enfermedades de inmunodeficiencia primaria, pero posteriormente se ha utilizado también para tratar la autoinmunidad. El mecanismo por el que ejerce efectos antiinflamatorios aún no se conoce del todo, pero se sabe que las dosis para tratar las afecciones inflamatorias son de cuatro a cinco veces mayores que las utilizadas para el reemplazo .
La administración de IGIV ayuda a mejorar el proceso de autoinmunidad por diferentes mecanismos como la disminución de los niveles de citoquinas, el bloqueo de la inflamación y la disminución de la saturación de IgG, aumentando así los niveles de IgG en la circulación.
Sólo después de una infusión de IGIV, los síntomas de nuestra paciente han mejorado notablemente y sus niveles de CPK volvieron a la normalidad, demostrando ser un enfoque exitoso.
5. Conclusión
Nuestro informe de caso revela una entidad rara, NAM a menudo confundida con mialgia inducida por estatinas. El primer instinto fue suspender el fármaco ofensivo para aliviar. La mayoría de las veces, ésta es la solución. Sin embargo, después de volver a exponer al paciente a una estatina diferente que causará la recurrencia de los síntomas, animamos a los médicos a obtener un examen más detallado, ya que podría cambiar el pronóstico de la enfermedad del paciente.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no hay conflictos de intereses en relación con la publicación de este artículo.