Abstrakt
Statiny jsou známé tím, že způsobují myalgie a někdy mírné zvýšení CPK (kreatinfosfokinázy). V tomto článku prezentujeme případ nekrotizující autoimunitní myopatie vyvolané statiny. Pacientka byla na léčbě atorvastatinem přibližně šest let, než se u ní začaly objevovat myalgie a mírná elevace CPK, které ustoupily po ukončení léčby. Vzhledem k tomu, že její kardiovaskulární riziko bylo vysoké a měla hypercholesterolemii, tři měsíce po normalizaci hladin CPK jí byl znovu nasazen pravastatin. O několik měsíců později se u ní opět objevily těžké myalgie, slabost a zvýšené hladiny CPK. Proto byla medikace vysazena a podstoupila rozsáhlé vyšetření možných příčin zánětlivých myopatií, které odhalilo nekrotizující autoimunitní myopatii. Naše kazuistika nabízí vynikající zdroj „identifikačních vzorů“ svalového autoimunitního onemocnění, které může být snadno zaměněno za běžný nežádoucí účinek léku.
1. Úvod
Statinem asociovaná myopatie neboli myalgie je dobře známým nežádoucím účinkem látek snižujících hladinu lipidů. Obvykle se po vysazení léku příznaky zmírní a pacienti mohou být opětovně léčeni jiným statinem. Ve vzácných případech však příznaky myalgie po vysazení statinů neustupují. Proto předkládáme kazuistiku vzácného autoimunitního stavu, který může být vyvolán statiny. Představíme význam rozpoznání klinických projevů a laboratorních změn, které mohou vést ke správné diagnóze. Konečnou edukační hodnotou naší kazuistiky je upozornit na přístup při léčbě těchto pacientů a stanovit, kdy a/nebo zda je bezpečnější vystavit je jiným typům statinů.
Nekrotizující autoimunitní myopatie (NAM) se od ostatních zánětlivých procesů odlišuje akutním nástupem slabosti proximálních svalů spojeným s velmi vysokou (více než 50násobek horní hranice normy) hladinou CPK . Proto jsou klinický obraz, hladiny CPK, EMG a MRI svalů důležitými kroky při hodnocení pacienta s myalgií. Při přetrvávajícím podezření však bude zlatým standardem pro upřesnění diagnózy pouze svalová biopsie.
2 . Prezentace případu
Sedmašedesátiletá Afroameričanka s anamnézou významnou pro diabetes mellitus 2. typu závislý na inzulinu, hypertenzi, hypercholesterolemii, těžkou osteoartrózu levého ramene, středně těžké degenerativní onemocnění bederní páteře, dnu, chronické onemocnění ledvin III. stupně a chronickou pankreatitidu byla odeslána na revmatologii se stížnostmi na slabost v proximálních svalech horních končetin trvající asi jeden měsíc. Posledních 6 let byla léčena atorvastatinem pro hypercholesterolemii. Vzhledem k obavám ze statiny indukované myopatie byl atorvastatin měsíc před její konzultací vysazen. Přibližně v době ukončení podávání atorvastatinu pacientka popisovala příznaky podobné chřipce (nízké horečky, myalgie, artralgie a rýma). Během léčby atorvastatinem se výchozí hodnoty CPK pohybovaly v rozmezí 230 mg/dl, přičemž nejvyšší hodnota byla 529 mg/dl v době ukončení léčby (obrázek 1).
Hladina CPK byla zopakována po 20 dnech a byla zvýšena na 720 mg/dl. Pacientka se dostavila na revmatologickou kliniku během jednoho týdne. V době vstupního vyšetření byla hlavní stížností pacientky bolest v pravém rameni, která vyzařovala do krku, pravého zápěstí a prstů. Navzdory subjektivní slabosti měla sílu 5/5 ve svalech proximálních a distálních horních končetin. Příležitostně uváděla potíže s polykáním a fotosenzitivitu, ale popírala jakoukoli slabost dolních končetin nebo potíže při vstávání ze židle, vyrážky, ústní/nosní ulcerace, Raynaudův fenomén nebo dušnost.
Fyzikální vyšetření svědčilo pro syndrom impingementu pravého ramene (výrazně snížený rozsah pohybu, pozitivní Neerův a Hawkinsův test, anteroflexe 90°, snížená abdukce, addukce, vnitřní rotace a zevní rotace) a při vyšetření pravého zápěstí byl významný mírný otok, omezený rozsah pohybu a citlivost na pohmat. Vyšetření levého ramene a zápěstí bylo bez pozoruhodností. Vyšetření flexorů a extenzorů krku bylo normální. Vyšetření dolních končetin ukázalo sílu 5/5; pacientka byla schopna vstát ze židle, aniž by se sama odstrčila.
Rutinní laboratorní vyšetření byla významná pro normocytární anémii; mírně zvýšené hodnoty BUN, CRP 2. Pacientka byla schopna vstát ze židle, aniž by se odstrčila.5 mg/l a hladina CPK 720 mg/dl.
Byly pořízeny jednoduché rentgenové snímky, které svědčily pro těžkou degenerativní osteoartrózu pravého ramene, chondrokalcinózu pravého zápěstí a kolene a difuzní osteopenii.
Vzhledem k anamnéze dny a CKD byla stanovena počáteční diagnóza možné krystaly indukované artropatie.
Pacientce byla aplikována steroidní injekce do pravého ramene a bylo zahájeno krátké vysazení prednisonu s úplným vymizením příznaků během dvou týdnů.
Při dvouměsíční kontrole byla bez příznaků a hladina CPK byla normální (145 mg/dl).
Vzhledem k tomu, že kardiovaskulární riziko bylo vysoké a pacientka měla vysokou hladinu cholesterolu, bylo rozhodnuto o opětovném podání dalšího statinu. Tentokrát jí byl znovu nasazen pravastatin, po 3 měsících byly hladiny CPK trvale normální a byla bez příznaků.
Po třech měsících léčby pravastatinem se u pacientky objevily opakované myalgie v proximálních svalech horních, ale i dolních končetin. Hladina CPK se opět zvýšila na 586 mg/dl a sedimentace (ESR) byla 51 mm/hod (obr. 2). Pravastatin byl vysazen.
Byl získán panel myozitidy, který byl negativní na všechny protilátky (tabulka 1). Protilátky proti HMG-CoA reduktáze nebyly testovány, protože pacient si nemohl dovolit náklady na test.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Proto bylo provedeno EMG, které odhalilo periferní senzorickou neuropatii, ale žádné známky myopatie. Byla provedena magnetická rezonance pravé pažní kosti, která prokázala malý burzální výpotek, těžkou osteoartrózu, trhlinu rotátorové manžety, těžkou ztrátu chondrální kosti, těžkou tendinózu šlachy subscapularis a trhlinu šlachy supraspinatus v celé tloušťce, ale žádný svalový edém. Pacientka byla odeslána na neurologii k posouzení svalové slabosti.
Protože její projev neodpovídal neurologickému onemocnění a CPK se dále zvýšil na 1400 mg/dl, rozhodli jsme se odebrat svalovou biopsii. Patologická zpráva odpovídala zánětlivé nekrotizující myopatii (intrafascikulární zánět se svalovou atrofií, zánět je převážně intrafascikulární s aktivně nekrotickými svalovými vlákny) (obr. 3 a 4).
3. Byla zahájena léčba
Prednisonem 1 mg/kg/den s minimálním zlepšením příznaků; nicméně; hladiny CPK začaly mít klesající tendenci, ale po jednom měsíci této léčby se nenormalizovaly. Jako steroid šetřící látka byl přidán metotrexát, jehož dávka byla v průběhu následujících 2 měsíců postupně zvyšována na 20 mg/týden. Prednison se nepodařilo snížit kvůli přetrvávajícím těžkým myalgiím v horních a dolních končetinách a také zvýšeným hladinám CPK (960 IU/l). Byla zahájena léčba intravenózním imunoglobulinem (IVIG) (dávka: 1 gram po dva po sobě následující dny). Za měsíc po první infuzi IVIG se hladiny CPK normalizovaly a u pacientky došlo k výraznému klinickému zlepšení. Terapie prednisonem, metotrexátem a IVIG bude pokračovat.
4. Diskuse
Vyšetření sérové kreatinkinázy (CPK) je důležitým krokem při hodnocení pacienta, který si stěžuje na myalgie nebo slabost. Hladiny CPK se liší podle rasy, pohlaví, věku a svalové hmoty. Vyšší hladiny byly zjištěny u mužů a Afroameričanů. Studie provedená v rámci National Health and Nutrition Examination Survey s podporou CDC naznačuje, že rasové rozdíly nejsou vysvětlitelné svalovou hmotností, ale v důsledku rozdílné produkce nebo clearance CPK . Vyšší medián hladin CPK u afroamerických mužů je 135 U/L oproti 73 U/L u afroamerických žen, 64 U/L u bílých mužů oproti 42 U/L u bílých žen a 69 U/L u hispánských mužů oproti 48 U/L u hispánských žen . Proto byl náš pacient jako Afroameričan vystaven vysokému riziku, že bude mít vyšší hladiny CPK, než je medián.
Mezi vodítka, která nás mohou dovést k příčině myalgie spojené se zvýšenou hladinou CPK, patří pečlivé přezkoumání léků, které pacienti užívají, zejména léků snižujících hladinu lipidů, jako jsou statiny. Léky snižující hladinu lipidů působí tak, že inhibují HMG-CoA reduktázu, čímž snižují biosyntézu cholesterolu. Obvykle jsou statiny dobře snášeny a méně než 0,5 % pacientů spojených s klinicky významnou myonekrózou se projevuje slabostí a zvýšenou hladinou CPK. Svalová toxicita spojená se statiny zahrnuje široké spektrum projevů od prosté myalgie (charakterizované pouze bolestí svalů) až po myopatii nebo myozitidu (s níž jsou spojeny i zvýšené hladiny CPK více než 10násobně překračující horní hranici normy). Mírné svalové příznaky, jako jsou myalgie, se vyskytují u stejného procenta pacientů léčených statiny a placebem . Ve všech těchto případech příznaky po vysazení statinů ustupují.
V našem případě byla původní diagnóza statiny indukovaná myopatie, proto jsme statiny vysadili, což vedlo ke zlepšení příznaků a normalizaci CPK. Nicméně vzhledem k tomu, že pacientka potřebovala léky snižující hladinu lipidů, bylo rozhodnuto zahájit léčbu hydrofilním statinem, jako je pravastatin. Citlivost na jeden statin oproti druhému je založena na jejich lipofilních, jako je atorvastatin, nebo hydrofilních vlastnostech. Lipofilní statiny jsou toxičtější než hydrofilní (rosuvastatin a pravastatin). Vysvětluje se to schopností hydrofilních statinů být aktivně transportovány v hepatocytech expresí organického aniontového transportního polypeptidu 1B1, který reguluje jaterní vychytávání. Lipofilní statiny tak difundují do nehepatocytárních buněk, jako jsou myocyty . Pravastatin navíc patří mezi statiny, které nejsou metabolizovány CYP3A4 . Tyto mechanismy vysvětlují statiny indukovanou myopatii.
V našem případě se po opětovném podání „bezpečnějšího“ statinu pacientce myalgie zhoršily a byla zjištěna velmi vysoká hladina CPK. Proto vzniklo podezření na zánětlivou myopatii a bylo provedeno podrobnější vyšetření.
Rozlišení mezi pěti typy zánětlivých myopatií vyžaduje postupný přístup, který zahrnuje kontrolu hladin CPK, získání EMG, následně MRI a nakonec provedení svalové biopsie.
Na rozdíl od myalgie nebo myopatie je autoimunitní nekrotizující myopatie (NAM) velmi vzácným stavem, který není vždy spojen s užíváním statinů, a představuje 19 % všech zánětlivých myopatií . NAM spojená se statiny se může projevovat také dysfagií, artralgiemi nebo Raynaudovým fenoménem . Kromě léků snižujících hladinu cholesterolu existuje několik dalších příčin NAM, jako jsou paraneoplastické syndromy (nejčastějšími typy asociovaných nádorových onemocnění jsou karcinom plic, ledvin, prsu a vaječníků), onemocnění pojivové tkáně a infekce HIV .
EMG u NAM se vyznačuje pouze aktivními myopatickými jednotkami a svalová biopsie ukazuje přítomnost nekrotických vláken, regenerujících vláken bez významných zánětlivých buněk a difuzní nebo fokální upregulaci exprese MHC třídy I . Vyšetření autoprotilátek může být také užitečné, ale protilátky proti HMG-CoA reduktáze nejsou citlivé a mohou být přítomny u pacientů, kteří nebyli vystaveni statinům .
Důležité v diagnostice NAM je stanovení autoprotilátek proti částicím rozpoznávajícím signály (SRP) a autoprotilátek proti 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reduktáze (HMGCR) . Tyto protilátky byly identifikovány u 60 % pacientů s diagnózou NAM . Studie provedená Allenbachem a kol. uvádí závažnější onemocnění u anti-SRP pozitivních pacientů ve srovnání s anti-HMGCR pozitivními pacienty . Nejnovější zprávy však vyvolávají otázku, zda tyto protilátky nemají spíše ochrannou než patogenní roli. SRP a HMGCR se podílejí na syntéze proteinů, což může vysvětlovat spíše regenerační proces myofibrií než jejich destrukci . Ať tak či onak, tyto protilátky mohou být užitečné pro diagnostiku NAM, ale nejsou základní součástí diagnózy.
U naší pacientky jsme mohli vyhodnotit pouze protilátky proti myozitidě, protože si nemohla dovolit zaplatit vyšetření protilátek proti HMG-CoA reduktáze.
Studie z roku 2010 ukázala, že ze všech zánětlivých svalových onemocnění bylo 82 % pacientů s nekrotizující myopatií dříve vystaveno působení statinů ve srovnání s pacientem s dermatomyozitidou (18 %), polymyozitidou (24 %) a myozitidou s inkluzními tělísky (38 %) .
V našem případě byl také proveden screening rakoviny. Kolonoskopie, mamografie a CT hrudník/břicho/pánev byly negativní.
Mechanismus, jakým mohou statiny způsobit autoimunitní nekrotizující myopatii, má být způsoben nadměrnou expresí HMG-CoA reduktázy u většiny pacientů s alelou HLA II. třídy DRB111 : 01 . Studie prokázaly, že u osob s touto alelou se vyvíjejí protilátky proti HMG-CoA reduktáze. To je pozorováno i u pacientů, kteří nebyli vystaveni působení statinů. Exprese HMG-CoA reduktázy je výrazně zvýšena, když jsou buňky vystaveny statinům, a také v regenerujících myocytech. Rovněž je předpoklad, že dochází k upregulaci MCH-I a statiny vyvolávají autoimunitní myopatii . To vše naznačuje, že statiny indukovaná NAM je odlišná patologie od samovolné statiny indukované myopatie.
Jelikož se jedná o vzácnou entitu, neexistuje mnoho kazuistik, které by dokázaly odlišit autoimunitní reakci u pacientů užívajících hydrofilní a lipofilní statiny. Každopádně, jak jsme mohli prokázat, ani opětovné nasazení „bezpečnějšího“ typu statinu pacientům nepřináší prospěch s ohledem na svalové příznaky. Statiny by měly být vysazeny a měla by být zahájena imunosupresivní léčba, aby se dosáhlo zlepšení pacientových příznaků.
Léčba musí být agresivní a zahájena ihned po potvrzení diagnózy. Steroidy, metotrexát a v závažných případech IVIG mohou u tohoto onemocnění změnit prognózu. Léčba IVIG byla původně zavedena pro léčbu primárních imunodeficitních onemocnění, ale následně byla použita i k cílené léčbě autoimunity. Mechanismus, jakým působí protizánětlivě, není dosud zcela objasněn, ale je známo, že dávky pro léčbu zánětlivých stavů jsou čtyřikrát až pětkrát vyšší než dávky používané pro substituci .
Podávání IVIG pomáhá zlepšit autoimunitní proces různými mechanismy, jako je snížení hladiny cytokinů, blokování zánětu a snížení nasycení IgG, čímž se zvýší hladina IgG v oběhu .
Po jedné infuzi IVIG se příznaky naší pacientky výrazně zlepšily a její hladina CPK se vrátila do normálu, což dokazuje, že se jedná o úspěšný přístup.
5. Vlivem IVIG se u pacientky snížila hladina IgG v oběhu. Závěr
Naše kazuistika odhaluje vzácnou jednotku, NAM často mylně považovanou za myalgii vyvolanou statiny. Prvním instinktem bylo vysazení inkriminovaného léku za účelem zmírnění. Většinou je to řešení. Nicméně po opětovném vystavení pacienta jinému statinu, který způsobí recidivu příznaků, doporučujeme lékařům, aby si opatřili podrobnější vyšetření, protože by to mohlo změnit prognózu pacientova onemocnění.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke střetu zájmů.