Abstract
A sztatinok hírhedtek arról, hogy myalgiát és néha enyhe CPK (kreatin-foszfokináz) emelkedést okoznak. A következőkben a sztatinok által kiváltott nekrotizáló autoimmun myopathia egy esetét mutatjuk be. A beteg körülbelül hat évig atorvastatinnal kezelt, mielőtt myalgia és enyhe CPK-emelkedés jelentkezett nála, amely a terápia abbahagyása után megszűnt. Mivel magas volt a kardiovaszkuláris kockázata és hiperkoleszterinémiája, három hónappal a CPK-szint normalizálódása után újra pravastatinnal kezelték. Néhány hónappal később ismét súlyos myalgia, gyengeség és emelkedett CPK-szint jelentkezett nála. Ezért a gyógyszeres kezelést abbahagyták, és kiterjedt vizsgálatnak vetették alá a gyulladásos myopathia lehetséges okai miatt, amely nekrotizáló autoimmun myopathiát mutatott ki. Esetismertetésünk kiváló forrást kínál az izomrendszeri autoimmun betegség “azonosítási mintáiról”, amelyek könnyen összetéveszthetők egy gyógyszer gyakori mellékhatásaként.
1. Bevezetés
A sztatinnal összefüggő myopathia vagy myalgia a lipidcsökkentők jól ismert mellékhatása. Általában a gyógyszer abbahagyása után a tünetek enyhülnek, és a betegek újra kaphatnak egy másik sztatint. Ritkán azonban a sztatinok abbahagyása után sem enyhülnek a myalgia tünetei. Ezért egy ritka autoimmun állapotról szóló esetről számolunk be, amelyet statinok idézhetnek elő. Bemutatjuk a klinikai manifesztációk és a laboratóriumi változások felismerésének fontosságát, amelyek a helyes diagnózishoz vezethetnek. Esetjelentésünk végső oktatási értéke az, hogy rávilágítsunk az ilyen betegek kezelésének megközelítésére, és megállapítsuk, mikor és/vagy biztonságosabb-e más típusú sztatinoknak kitenni őket.
A necrotizáló autoimmun myopathiát (NAM) a proximalis izomgyengeség akut megjelenése különbözteti meg a többi gyulladásos folyamattól, amely nagyon magas (a normálérték felső határának több mint 50-szerese) CPK-szintekkel társul . Ezért a klinikai kép, a CPK-szintek, az EMG és az MRI izom fontos lépések a myalgiás beteg értékelésében. Ha azonban a gyanú továbbra is fennáll, csak az izombiopszia lesz az arany standard a diagnózis tisztázásában.
2. Az eset bemutatása
Egy 67 éves afroamerikai nőt, akinek kórtörténetében 2-es típusú inzulinfüggő diabetes mellitus, magas vérnyomás, hiperkoleszterinémia, súlyos osteoarthritis a bal vállban, mérsékelt degeneratív porckorongbetegség az ágyéki gerincben, köszvény, III. stádiumú krónikus vesebetegség és krónikus pancreatitis szerepelt, a reumatológiára utaltak, mivel a felső végtagok proximális izmaiban körülbelül egy hónapja fennálló gyengeségre panaszkodott. Az elmúlt 6 évben atorvastatinnal kezelték hiperkoleszterinémia miatt. A statinok okozta myopathiával kapcsolatos aggodalmak miatt az atorvastatint egy hónappal a konzultáció előtt abbahagyták. Az atorvastatin abbahagyása körül a beteg influenzaszerű tüneteket (alacsony fokú láz, myalgia, arthralgia és orrfolyás) írt le. Amíg atorvastatinnal kezelték, az alap CPK-szintek 230 mg/dl között voltak, a legmagasabb érték 529 mg/dl volt a terápia abbahagyásakor (1. ábra).
A CPK-ját 20 nappal később megismételték, és 720 mg/dl-re emelkedett. A beteg egy héten belül megjelent a reumatológiai klinikán. Az első kivizsgáláskor a beteg fő panasza a jobb vállában jelentkező fájdalom volt, amely a nyakára, a jobb csuklójára és az ujjaira sugárzott. Szubjektív gyengesége ellenére a proximális és distalis felső végtagi izmok ereje 5/5 volt. Alkalmanként nyelési nehézségekről és fényérzékenységről számolt be, de tagadta az alsó végtagok gyengeségét vagy a székről való felkelés nehézségeit, kiütéseket, szájüregi/orr-gégészeti fekélyeket, Raynaud-jelenséget vagy légszomjat.
A fizikális vizsgálat a jobb váll impingement szindrómára utalt (jelentősen csökkent mozgástartomány, pozitív Neer- és Hawkins-teszt, 90°-os anteroflexió, csökkent abdukció, addukció, belső rotáció és külső rotáció), a jobb csukló vizsgálata pedig enyhe duzzanatot, korlátozott mozgástartományt és tapintásra érzékenységet mutatott. A bal váll és a csukló vizsgálata nem volt említésre méltó. A nyak hajlító- és nyújtóizmainak vizsgálata normális volt. Az alsó végtagok vizsgálata 5/5-ös erősséget mutatott; a beteg képes volt felállni a székből anélkül, hogy kilökte volna magát.
A rutin laboratóriumi vizsgálatok normocitás vérszegénységet, mérsékelten emelkedett BUN-t, 2 CRP-t mutattak.5 mg/l, és 720 mg/dl CPK-szint.
Röntgenfelvételeket készítettek, amelyek a jobb váll súlyos degeneratív osteoarthritisére, a jobb csukló és térd chondrocalcinosisára, valamint diffúz osteopeniára utaltak.
A köszvényes és CKD-s kórelőzménye miatt a kezdeti diagnózis a kristályok okozta ízületi betegség lehetősége volt.
A beteg jobb vállába szteroid injekciót adtak, és rövid ideig tartó prednizonszedést kezdtek, amely két hét alatt teljesen megszüntette a tüneteket.
A kéthónapos utánkövetéskor tünetmentes volt, és a CPK-szintek normálisak voltak (145 mg/dl).
Mivel a szív- és érrendszeri kockázat magas volt, és mivel magas koleszterinszintje volt, úgy döntöttek, hogy a betegnek ismét egy másik sztatint adnak. Ezúttal újra pravastatint kezdtek szedni, 3 hónappal azután, hogy a CPK-szintek tartósan normálisak voltak, és tünetmentessé vált.
A pravastatinnal végzett három hónapos terápia után a betegnél visszatérő myalgia jelentkezett a felső, de az alsó végtagok proximális izmaiban is. A CPK-szint ismét 586 mg/dl-re emelkedett, a süllyedés (ESR) 51 mm/óra volt (2. ábra). A pravastatint abbahagyták.
A myositis panel vizsgálat negatív volt minden antitestre (1. táblázat). Az anti-HMG-CoA-reduktáz antitestet nem vizsgálták, mert a beteg nem tudta megfizetni a vizsgálat költségeit.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ezért EMG-t végeztek, amely perifériás szenzoros neuropátiát, de myopathiára utaló jeleket nem mutatott. A jobb felkarcsont MRI-vizsgálatát végezték, amely kis bursalis folyadékgyülemet, súlyos osteoarthritist, rotátorköpeny-szakadást, súlyos csontvesztést, a subscapularis ín súlyos tendinózisát és a supraspinatus ín teljes vastagságú szakadását, de izomödémát nem mutatott ki. A beteget neurológiára utaltuk, hogy értékeljük az izomgyengeséget.
Mivel a beteg előadása nem volt összhangban neurológiai betegséggel, és a CPK értéke tovább emelkedett 1400 mg/dl-re, úgy döntöttünk, hogy izombiopsziát veszünk. A patológiai jelentés összhangban volt a gyulladásos nekrotizáló myopathiával (intrafaszkuláris gyulladás izomsorvadással, a gyulladás túlnyomórészt intrafaszkuláris, aktívan nekrotikus izomrostokkal) (3. és 4. ábra).
3. Kezelés
Prednizont 1 mg/kg/nap kezdtünk, ami minimális javulást eredményezett a tüneteiben; a CPK-szintek azonban csökkenni kezdtek, de egy hónapos kezelés után sem normalizálódtak. Szteroidkímélő szerként metotrexátot adtak hozzá, amelyet a következő 2 hónap során fokozatosan 20 mg/hétre emeltek. A prednizont nem lehetett csökkenteni a felső és alsó végtagokban fennálló súlyos myalgia, valamint az emelkedett CPK-szint (960 IU/L) miatt. Intravénás immunglobulin (IVIG) kezelést kezdtek (adag: 1 gramm két egymást követő napon). Az első IVIG-infúzió után egy hónappal a CPK-szintek normalizálódtak, és a betegnél jelentős klinikai javulás következett be. A prednizon-, metotrexát- és IVIG-terápia folytatódik.
4. Megbeszélés
A szérum kreatin-kináz (CPK) szintjének meghatározása fontos lépés a myalgiára vagy gyengeségre panaszkodó beteg értékelésében. A CPK-szintek fajtól, nemtől, életkortól és izomtömegtől függően változnak. A férfiaknál és az afroamerikaiaknál magasabb szinteket találtak. A CDC által támogatott National Health and Nutrition Examination Survey által végzett vizsgálat azt sugallja, hogy a faji különbségeket nem az izomtömeg magyarázza, hanem a CPK eltérő termelése vagy kiürülése. Az afroamerikai férfiak magasabb CPK-szintje 135 U/L, míg az afroamerikai nőké 73 U/L, a fehér férfiaké 64 U/L, míg a fehér nőké 42 U/L, a spanyolajkú férfiaké pedig 69 U/L, míg a spanyolajkú nőké 48 U/L . Ezért afroamerikai lévén, betegünknél nagy volt a kockázata annak, hogy a CPK-szintje a mediánnál magasabb legyen.
Az emelkedett CPK-val járó myalgia okához vezető nyomok között szerepel a betegek által szedett gyógyszerek, különösen a lipidcsökkentő gyógyszerek, például a sztatinok gondos áttekintése. A lipidcsökkentők a HMG-CoA reduktáz gátlásával hatnak, ezáltal csökkentik a koleszterin bioszintézisét. A sztatinok általában jól tolerálhatók, és a betegek kevesebb mint 0,5%-ánál fordul elő klinikailag jelentős myonecrosis, amely gyengeségben és emelkedett CPK-szintben nyilvánul meg. A sztatinokhoz társuló izomtoxicitás a megnyilvánulások széles spektrumát foglalja magában az egyszerű myalgiától (amelyet csak izomfájdalom jellemez) a myopathiáig vagy myositisig (amely a felső normális határérték több mint 10-szeresét meghaladó emelkedett CPK-szintekkel is társul). Az enyhe izomtünetek, mint például a myalgia, a sztatinokkal és placebóval kezelt betegek azonos százalékában fordulnak elő. Mindezekben az esetekben a tünetek a sztatinok abbahagyása után megszűnnek.
A mi esetünkben a kezdeti diagnózis sztatinok okozta myopathia volt, ezért abbahagytuk a sztatinokat, ami a tünetek javulását és a CPK normalizálódását eredményezte. Mivel azonban a betegnek lipidcsökkentő gyógyszeres kezelésre volt szüksége, úgy döntöttünk, hogy hidrofil sztatint, például pravastatint kezdünk adni neki. Az egyik sztatinra való érzékenység egy másikkal szemben a lipofil, mint az atorvasztatin, vagy a hidrofil tulajdonságaik alapján alakul ki. A lipofil sztatinok toxikusabbak, mint a hidrofil sztatinok (rosuvastatin és pravastatin). Ez azzal magyarázható, hogy a hidrofil sztatinok képesek aktívan transzportálódni a hepatocitákban a szerves anionos transzportáló polipeptid 1B1 kifejeződésével, amely szabályozza a májfelvételt. Így a lipofil sztatinok nem hepatocita sejtekbe, például a myocitákba diffundálnak . Továbbá a pravastatin egyike azon sztatinoknak, amelyeket a CYP3A4 nem metabolizál . Ezek a mechanizmusok magyarázzák a sztatinok által kiváltott myopathiát.
A mi esetünkben, miután a beteg újra egy “biztonságosabb” sztatint kapott, a myalgia rosszabbodott, és a CPK-szintet nagyon magasnak találták. Ezért felmerült a gyulladásos myopathia gyanúja, és részletesebb kivizsgálásra került sor.
A gyulladásos myopathiák öt típusa közötti különbségtétel lépésenkénti megközelítést igényel, amely magában foglalja a CPK-szintek ellenőrzését, EMG felvételét, majd MRI-t és végül izombiopszia elvégzését.
A myalgiával vagy myopathiával ellentétben az autoimmun nekrotizáló myopathia (NAM) egy nagyon ritka állapot, amely nem mindig áll összefüggésben a sztatinhasználattal, és az összes gyulladásos myopathia 19%-át teszi ki . A statinokkal összefüggő NAM dysphagia, arthralgia vagy Raynaud-jelenséggel is járhat . A NAM-nak a koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek mellett számos más oka is van, például paraneoplasztikus szindrómák (a leggyakoribb társuló daganattípusok a tüdő-, vese-, emlő- és petefészekrák), kötőszöveti betegségek és HIV-fertőzés .
A NAM-ban az EMG-t csak aktív myopathiás egységek jellemzik, és az izombiopszia nekrotikus rostok, regenerálódó rostok jelenlétét mutatja jelentős gyulladásos sejtek nélkül, valamint az MHC I. osztályú expresszió diffúz vagy fokális upregulációját . Az autoantitestek vizsgálata szintén hasznos lehet, de az anti-HMG-CoA reduktáz antitestek nem érzékenyek, és olyan betegeknél is jelen lehetnek, akik nem kaptak sztatinokat .
A NAM diagnózisában fontos a jelfelismerő részecskék elleni autoantitest (SRP) és a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-reductáz (HMGCR) autoantitest azonosítása . Ezeket az antitesteket a NAM-mal diagnosztizált betegek 60%-ánál azonosították . Az Allenbach és munkatársai által végzett vizsgálat súlyosabb betegségről számolt be az anti-SRP-pozitív betegeknél, mint az anti-HMGCR-pozitív betegeknél. A legújabb jelentések azonban felvetik a kérdést, hogy ezeknek az antitesteknek inkább védő, mint patogén szerepük lehet. Az SRP és a HMGCR részt vesz a fehérjék szintézisében, ami így inkább a myofibrillumok regenerációs folyamatát, mint pusztulását magyarázhatja . Akárhogy is, ezek az antitestek hasznosak lehetnek a NAM diagnosztizálásában, de nem jelentik a diagnózis alapvető darabját.
Páciensünk esetében csak a myositis antitesteket tudtuk felmérni, mivel nem tudta megfizetni az anti-HMG-CoA reduktáz antitestek vizsgálatát.
Egy 2010-es vizsgálat kimutatta, hogy az összes gyulladásos izombetegség közül a nekrotizáló myopathiában szenvedő betegek 82%-a korábban sztatinnak volt kitéve, szemben a dermatomyositisben (18%), polymyositisben (24%) és inklúziós test myositisben (38%) szenvedő betegekkel .
Egy rákszűrést is végeztünk esetünkben. A kolonoszkópia, a mammográfia és a CT mellkas/hasüreg/medence mind negatív volt.
A mechanizmus, amellyel a sztatinok autoimmun nekrotizáló myopathiát okozhatnak, feltehetően a HMG-CoA reduktáz túlexpressziójának köszönhető a II. osztályú HLA-allél DRB111 : 01-gyel rendelkező betegek többségénél. Vizsgálatok kimutatták, hogy az ezzel az alléllal rendelkezőknél HMG-CoA reduktáz-ellenes antitestek alakulnak ki. Ez még azoknál a betegeknél is megfigyelhető, akik nem kaptak sztatinokat. A HMG-CoA reduktáz expressziója jelentősen megnő, amikor a sejtek sztatinoknak vannak kitéve, valamint a regenerálódó szívizomsejtekben is. Továbbá az a feltevés, hogy az MCH-I felszabályozódik, és a sztatinok autoimmun myopathiát indukálnak . Mindezek arra utalnak, hogy a statinok által kiváltott NAM az önkorlátozó statinok által kiváltott myopathiától elkülönülő patológia.
Ritkán előforduló entitás lévén, nem sok olyan esetjelentés van, amely megkülönböztetné az autoimmun választ a hidrofil és a lipofil statinokat szedő betegeknél. Akárhogy is, mint bizonyítani tudtuk, még a “biztonságosabb” típusú sztatinnal való ismételt kezelés sem jár előnyökkel az izomtünetek tekintetében. A sztatinokat abba kell hagyni, és immunszuppresszív terápiát kell kezdeni a beteg tüneteinek javulása érdekében.
A kezelésnek agresszívnek kell lennie, és a diagnózis megerősítése után azonnal meg kell kezdeni. A szteroidok, a metotrexát és súlyos esetekben az IVIG megváltoztathatja a betegség prognózisát. Az IVIG-terápiát eredetileg a primer immunhiányos betegségek kezelésére vezették be, de később már az autoimmunitást is célzottan alkalmazzák. A mechanizmus, amellyel gyulladáscsökkentő hatást fejt ki, még mindig nem teljesen tisztázott, de az ismert, hogy a gyulladásos állapotok kezelésére használt dózisok négyszer-ötször nagyobbak, mint a pótlásra használtak .
Az IVIG adása különböző mechanizmusok révén segít javítani az autoimmunitási folyamatot, például csökkenti a citokinszintet, gátolja a gyulladást és csökkenti az IgG telítettséget, így növeli a keringésben lévő IgG szintjét .
Betegünk tünetei már egy IVIG infúzió után jelentősen javultak, CPK-szintje pedig normalizálódott, ami sikeres megközelítésnek bizonyult.
5. Következtetés
Egy ritka entitást, a gyakran tévesen statinok okozta myalgiának tartott NAM-ot tárja fel esetünk beszámolója. Az első ösztön a vétkes gyógyszer abbahagyása volt az enyhülés érdekében. Leggyakrabban ez a megoldás. Miután azonban a beteget újra kitették egy másik statinnak, amely a tünetek kiújulását okozza, arra biztatjuk az orvosokat, hogy kérjenek részletesebb kivizsgálást, mivel ez megváltoztathatja a beteg betegségének prognózisát.
Érdekütközések
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek érdekellentétek a cikk publikálásával kapcsolatban.