Toksicitet af calciumkanalblokkere

Af Nancy G. Murphy, MD

Indledning

Calciumkanalblokkere (CCB) anvendes i vid udstrækning til behandling af hypertension, angina pectoris, takyarytmier og migræneprofylakse. Rapporter om alvorlig CCB-toksicitet er steget på grund af den udbredte brug af denne klasse af medicin. Desuden kan indtagelse af præparater med langvarig frigivelse resultere i forsinket og langvarig toksicitet.

Faldpræsentation

En 42-årig mand præsenterede sig fire timer efter en selvmordsagtig indtagelse af verapamil. Undervejs til hospitalet havde patienten normale vitale tegn og var vågen og opmærksom. Ved ankomsten til skadestuen blev der givet en enkelt dosis aktivt kul (60 gm) oralt, og patienten blev sat på en hjertemonitor. Hans hjertefrekvens var 80 slag pr. minut, og blodtrykket var 120/80 mm Hg. Inden for en time blev patienten sløv, og både pulsfrekvens og blodtryk begyndte at falde hurtigt. Rytmestrimlen viste en langsom junctional rytme med lejlighedsvise sinusslag:

Atropin havde ingen virkning på hans puls på 40 bpm, og intravenøs væske forbedrede ikke hans blodtryk på 70/40 mmHg. Glucagon, 5 mg IV, og calciumklorid (i alt 5 ampuller 10% opløsning) havde ingen effekt på hans hæmodynamik, og det samme gjaldt transkutan pacing. Der blev også givet en bolus af insulin og dextrose med minimal virkning, da der blev startet med dopamin og noradrenalin. Endelig blev der indsat en transvenøs pacemaker med efterfølgende normalisering af hans hjertefrekvens og blodtryk. Intravenøse lægemidler blev til sidst afvænnet, og patienten kom sig uden yderligere hændelser. Han blev overført til psykiatrien på hospitalsdag nr. 4.

Spørgsmål

1. Hvad er patofysiologien ved CCB-forgiftning, og hvad er de typiske symptomer og tegn?
2. Hvilke dekontamineringsprocedurer bør udføres ved akut CCB-overdosering?
3. Hvornår kan en patient sikkert udskrives medicinsk?
4. Hvad er behandlingsmulighederne for CCB-toksicitet?

Patofysiologi

CCB’er blokerer intracellulær indgang af calcium ved at binde L-type calciumkanaler, der primært er placeret i hjerte- og vaskulær glat muskulatur. Resultaterne omfatter nedsat affyringshastighed for sinusknude-pacemakeren, nedsat ledningshastighed gennem AV-knuden, nedsat kardiel kontraktilitet og nedsat vaskulær tone. Forskellige CCB’er har forskellige grader af virkning på disse fysiologiske funktioner: verapamil har overvejende depressive virkninger på SA/AV-nodal ledelse og myokardisk kontraktilitet. Diltiazem har en lignende virkning som verapamil, men giver mindre kardiel depression ved terapeutiske doser. Nifedipin og andre dihydropyridiner virker fortrinsvis på den glatte vaskulære muskulatur, hvilket resulterer i vasodilatation; deres virkning på hjerteledningen er ubetydelig i terapeutiske doser. Ved overdosering kan selektiviteten af specifikke midler imidlertid gå tabt. Ekstrakardiale virkninger af CCB’er omfatter lethargi, konfusion, kramper (sjældne), hyperglykæmi og mælkesyregigt fra hypoperfusion.

Klinisk præsentation

De kardiale manifestationer af CCB-toksicitet er i det væsentlige en forlængelse af deres terapeutiske virkninger. Alvorlig toksicitet kan forekomme selv med terapeutiske doser af CCB’er hos personer med underliggende hjertesygdom, og lignende virkninger observeres hos raske personer efter overdosering. Hypotension er et almindeligt træk ved CCB-overdosering og skyldes forskellige mekanismer. Vasodilation kan resultere i hypotension på grund af nedsat systemisk vaskulær modstand; dette er en virkning af alle CCB’er. Andre hypotensionsmekanismer er alvorlig bradykardi og nedsat kontraktilitet, der fører til nedsat hjertevolumen og chok. Hæmning af calciumindgangen i myokardiecellen, som er nødvendig for muskelkontraktion, resulterer i nedsat myokardiekontraktilitet. Verapamil- og diltiazem-induceret depression af langsomt reagerende hjerteceller kan også resultere i sinusbradykardi eller stop og AV-blok, især i forbindelse med præeksisterende kardieledningssygdom.

Diagnose

Hypotension og bradykardi, især i tilstedeværelse af sinusstop eller AV-blok og i mangel af QRS-forlængelse, bør vække mistanke om CCB-toksicitet. Differentialdiagnosen bør omfatte betareceptorblokerende midler og andre sympolytiske lægemidler samt digoxin (som kan forårsage bradyarytmier). Laboratorieundersøgelser bør omfatte elektrolytter, glukose, BUN, kreatinin, digoxinniveau (hvis relevant) og laktatniveau, hvis der er acidose. EKG- og pulsoximetriovervågning er afgørende.

Behandling

Initiale behandlingsforanstaltninger ved CCB-toksicitet omfatter passende luftvejshåndtering, vurdering af vitale tegn og kontinuerlig hjerteovervågning. Aktiveret kul bør administreres så hurtigt som muligt, og nogle kilder har anbefalet gentagne doser for produkter med langvarig frigivelse, selv om effektiviteten af multidosis kul ikke er bevist. Gastrisk skylning kan være nyttig, hvis indtagelsen er sket inden for en time før behandlingen, og hvis produktet ikke er et præparat med øjeblikkelig frigivelse. Hel tarmskylning er den foretrukne gastrointestinale dekontamineringsprocedure efter indtagelse af lægemidler med langtidsfrigivelse, medmindre patienten er hæmodynamisk ustabil eller har en ileus.

Pharmakologisk behandling af CCB-toksicitet kan omfatte brug af atropin, calcium, glukagon, dopamin, epinephrin, noradrenalin, inamrinon (eller anden fosfodiesterasehæmmer) og kombineret højdosis insulin-glucosebehandling. Behandlingsanbefalinger er baseret på relativt få dyreforsøg, caserapporter og -serier samt empirisk eller klinisk erfaring. Det skal understreges, at der ikke findes nogen enkelt, forudsigelig “antidot” mod CCB-forgiftning. Generelt bør behandlingen rettes mod den sandsynlige forgiftningsmekanisme.

Bradykardi

For bradykardi, der er refraktær over for atropin, kan glukagon 5-10 mg IV bolus administreres, efterfulgt af en infusion på 5-10 mg/time. Der findes case reports og en del anekdotisk erfaring med glukagon, der forbedrer konduktionen i disse tilfælde, men der mangler kliniske forsøg, der understøtter brugen af glukagon. Hjertestimulering kan også være effektiv, men resulterer måske ikke i “capture”, eller den elektriske signalledning kan være forringet, og der er ingen garanti for, at capture forbedrer kontraktilitet og blodtryk.

Hypotension

Hypotension kan skyldes vasodilatation eller negativ inotropi eller begge dele. Det kan være vanskeligt at afgøre, hvilken mekanisme der er involveret hos en given patient uden at anlægge en Swan-Ganz-linje og måle cardiac output og beregne den perifere vaskulære modstand. Der anvendes dog ofte en empirisk trial-and-error-metode. Vasodilation behandles med IV-væske og direkte vasokonstriktorer såsom noradrenalin eller phenylephrin.

Negative inotrope virkninger kan vendes ved en række behandlinger.

1. Calcium kan vende de negative inotrope virkninger af CCB’er og kan delvist vende den elektrofysiologiske toksicitet, men synes ikke at have nogen effekt ved at vende vasodilation. Den effektive dosis af calcium har været omdiskuteret. Generelt er indledende intravenøse boluser af calcium (1 g enten calciumgluconat eller -chlorid) efterfulgt af kontinuerlig infusion med overvågning af serumcalcium en fornuftig fremgangsmåde, hvor den hæmodynamiske profil anvendes som vejledning for doseringen. Der tilstræbes et serumkalcium på ca. 13-15 mg/dl, i det mindste i begyndelsen. Indgivelse af højdosis calcium er blevet beskrevet i forbindelse med CCB-overdosering, hvilket har resulteret i forbigående serumcalciumniveauer på helt op til 23,8 mg/dl uden nogen synlig skadelig virkning. Calciumchlorid giver mere tilgængeligt calcium pr. gram end calciumgluconat. Man skal være forsigtig med at forhindre ekstravasation af calciumchlorid i vævene, da der kan opstå hudnekrose. Som følge heraf kan centrale linjer være den foretrukne vej til calciumchloridinfusioner. Calciumgluconat indebærer ikke den samme risiko for hudskader, hvis der opstår ekstravasation. (Bemærk: Det kan være farligt at indgive calcium til en patient med digoxin-toksicitet; ældre litteratur tyder på, at der kan forekomme arytmier. Nyere undersøgelser har givet modstridende resultater.)
2. Hvis patienter ikke umiddelbart reagerer på calcium, kan en infusion af dopamin (5-20 mcg/kg/min) eller epinefrin (1 mcg/min titreret opad efter behov) give beta-1-medieret inotropisk støtte. Inamrinon (0,75 mg/kg efterfulgt af infusion på 5-10 mcg/kg/min) er også blevet administreret med et vist held.
3. Højdosisinsulin (med samtidig administration af glukose for at opretholde euglykæmi) kan forbedre myokardkontraktiliteten betydeligt, når standardbehandlinger har slået fejl. Insulin har inotropisk aktivitet og gør det muligt for myokardiet at udnytte energi, i form af kulhydrater, mere effektivt. Resultatet er øget myokardisk kontraktilitet og forbedring af hypotension. Den foreslåede dosis af insulin er 0,5-1,0 enheder/kg/time, hvilket er meget højere end de doser, der anvendes til behandling af diabetisk ketoacidose. Der kræves samtidig indgivelse af druesukker: i den første time er et rimeligt dosisskøn 25 g IV, titreret efter blodglukosemålinger. Det gennemsnitlige behov ligger mellem 20-30 g/time.
4. Glukagon kan have positive inotrope virkninger hos patienter med forgiftning med betareceptorblokkere, og det er muligt, at nogle hypotensive CCB-forgiftede patienter kan reagere med forhøjelser af blodtrykket, selv om der ikke foreligger kliniske forsøg, der understøtter dette. Glukagon bør gives i doser på 5-10 mg som bolus, efterfulgt af en infusion på 5-10 mg/time, hvis bolusdosering er effektiv.
5. Pacing, intra-aortiske ballonpumper og ekstrakorporal bypass er blevet anvendt til refraktært chok i denne situation.

Diskussion af case-spørgsmål og nøglepunkter

1. CCB’er blokerer for indgang af calcium i cellerne, hvilket resulterer i perifer og koronar vasodilation, nedsat kardiel kontraktilitet, nedsat AV-ledning og sinusknudedepression. Klinisk resulterer dette almindeligvis i bradykardi og hypotension.
2. En aggressiv tarmdekontaminering kan være livreddende, hvis den iværksættes hurtigt efter overdosering. Aktivt kul er effektivt til at binde CCB’er. Hel tarmskylning (med en hastighed på 2 l/time) bør anvendes til patienter med overdosering af produkter med langtidsfrigivelse, så længe patienten er hæmodynamisk stabil og ikke har ileus.
4. En asymptomatisk patient med indtagelse af en CCB med øjeblikkelig frigivelse bør observeres på en hjertemonitor i mindst 6-8 timer. Observationsperioden bør forlænges til 12-24 timer, hvis patienten har indtaget en CCB med langtidsfrigivelse. Den længere varighed (24 timer) anbefales, hvis indtagelsen var verapamil med langtidsfrigivelse.
5. Der findes ingen “mirakelmiddel” modgift til CCB-forgiftning. Behandlingsmulighederne for CCB-induceret bradykardi omfatter atropin, hjertestimulering og muligvis calcium og glucagon. Hypotension bør først behandles med intravenøs væske, derefter med calcium, insulin/dextrose og vasopressorer. Refraktære tilfælde kan have gavn af pacing, intra-aortisk ballonpumpe eller ekstrakorporal bypass.