Toxicitet av kalciumkanalblockerare

Författat av Nancy G. Murphy, MD

Introduktion

Kalciumkanalblockerare (CCB) används i stor utsträckning för att behandla hypertoni, angina pectoris, takyarytmier och migränprofylax. Rapporter om allvarlig CCB-toxicitet har ökat på grund av den utbredda användningen av denna läkemedelsklass. Dessutom kan intag av preparat med fördröjd frisättning leda till fördröjd och långvarig toxicitet.

Fallpresentation

En 42-årig man presenterade sig fyra timmar efter ett suicidalt intag av verapamil. På väg till sjukhuset hade patienten normala vitala tecken och var vaken och alert. Vid ankomsten till akutmottagningen administrerades en engångsdos aktivt kol (60 gm) oralt och patienten placerades på en hjärtmonitor. Hans hjärtfrekvens var 80 slag per minut och blodtrycket 120/80 mm Hg. Inom en timme blev patienten slö och både puls och blodtryck började sjunka snabbt. Rytmstrippen visade en långsam junctional rytm med enstaka sinusslag:

Atropin hade ingen effekt på hans hjärtfrekvens på 40 slag per minut och intravenösa vätskor förbättrade inte hans blodtryck på 70/40 mmHg. Glukagon, 5 mg intravenöst, och kalciumklorid (totalt 5 ampuller med 10 % lösning) hade ingen effekt på hans hemodynamik, inte heller transkutan pacing. En bolus av insulin och dextros administrerades också med minimal effekt när dopamin och noradrenalin påbörjades. Slutligen sattes en transvenös pacemaker in, med efterföljande normalisering av hans hjärtfrekvens och blodtryck. Intravenösa läkemedel avvecklades så småningom och patienten återhämtade sig utan ytterligare händelser. Han överfördes till psykiatrin på sjukhusdag 4.

Frågor

1. Vad är patofysiologin vid CCB-förgiftning och vilka är de typiska symtomen och tecknen?
2. Vilka dekontamineringsprocedurer bör utföras vid akut CCB-överdosering?
3. När kan en patient säkert medicinskt avklaras?
4. Vilka behandlingsalternativ finns för CCB-toxicitet?

Patofysiologi

CCB blockerar intracellulärt inflöde av kalcium genom att binda L-typ-kalciumkanaler som främst finns i hjärt- och kärlglatt muskulatur. Resultatet är bland annat minskad avfyrningshastighet hos sinusknutans pacemaker, minskad ledningshastighet genom AV-knutan, minskad kardiell kontraktilitet och minskad kärltonus. Olika CCB har varierande grad av effekt på dessa fysiologiska funktioner: verapamil har depressiva effekter främst på SA/AV-nodal ledningsförmågan och myokardisk kontraktilitet. Diltiazem har en liknande verkan som verapamil men ger mindre kardiell depression vid terapeutiska doser. Nifedipin och andra dihydropyridiner verkar företrädesvis på vaskulär glattmuskulatur, vilket resulterar i vasodilatation; deras effekt på hjärtats konduktion är obetydlig i terapeutiska doser. Vid överdosering kan dock selektiviteten hos specifika medel gå förlorad. Extrakardiella effekter av CCB inkluderar letargi, förvirring, kramper (sällsynta), hyperglykemi och laktacidos på grund av hypoperfusion.

Klinisk presentation

De kardiella manifestationerna av CCB-toxicitet är i huvudsak en förlängning av deras terapeutiska effekter. Allvarlig toxicitet kan förekomma även med terapeutiska doser av CCB hos personer med underliggande hjärtsjukdom, och liknande effekter observeras hos friska personer efter överdosering. Hypotension är ett vanligt inslag vid överdosering av CCB och beror på olika mekanismer. Vasodilatation kan resultera i hypotension på grund av minskat systemiskt kärlmotstånd; detta är en effekt av alla CCB. Andra mekanismer för hypotension är svår bradykardi och nedsatt kontraktilitet som leder till minskad hjärtminutvolym och chock. Hämning av kalciuminträdet i hjärtmuskelcellen, som är nödvändigt för muskelkontraktion, resulterar i nedsatt myokardiell kontraktilitet. Verapamil- och diltiazeminducerad depression av långsamt reagerande hjärtceller kan också resultera i sinusbradykardi eller stillastående och AV-block, särskilt i samband med befintlig kardiell konduktionssjukdom.

Diagnos

Hypotoni och bradykardi, särskilt i närvaro av sinusstillestånd eller AV-block och i avsaknad av QRS-förlängning, bör väcka misstanke om CCB-toxicitet. Differentialdiagnosen bör omfatta betareceptorblockerare och andra sympolytiska läkemedel samt digoxin (som kan orsaka bradyarytmier). Laboratorieundersökningar bör omfatta elektrolyter, glukos, BUN, kreatinin, digoxinnivå (om tillämpligt) och laktatnivå om acidos föreligger. EKG- och pulsoximetriövervakning är avgörande.

Behandling

Initiala behandlingsåtgärder vid CCB-toxicitet omfattar lämplig luftvägshantering, bedömning av vitala tecken och kontinuerlig hjärtövervakning. Aktivt kol bör administreras så snart som möjligt, och vissa källor har förespråkat upprepade doser för produkter med långvarig frisättning, även om effekten av multidoskol inte är bevisad. Magsköljning kan vara användbart om intaget skedde inom en timme före behandlingen och produkten inte är ett preparat med omedelbar frisättning. Spolning av hela tarmen är det föredragna gastrointestinala saneringsförfarandet efter intag av läkemedel med fördröjd frisättning, såvida inte patienten är hemodynamiskt instabil eller har ileus.

Farmakologisk behandling av CCB-toxicitet kan inkludera användning av atropin, kalcium, glukagon, dopamin, epinefrin, noradrenalin, inamrinon (eller annan fosfodiesterashämmare) och kombinerad högdosinsulin-glukosbehandling. Rekommendationerna för behandling baseras på relativt få djurstudier, fallrapporter och fallserier samt empirisk eller klinisk erfarenhet. Det bör betonas att det inte finns någon enskild, förutsägbar ”antidot” för CCB-förgiftning. Generellt bör behandlingen riktas mot den troliga toxicitetsmekanismen.

Bradykardi

För bradykardi som är refraktär mot atropin kan glukagon 5-10 mg intravenöst bolus administreras, följt av en infusion på 5-10 mg/timme. Det finns fallrapporter och viss anekdotisk erfarenhet av att glukagon förbättrar konduktionen i dessa fall, men kliniska prövningar som stöder användningen saknas. Hjärtstimulering kan också vara effektiv, men kanske inte resulterar i ”fångst” eller så kan den elektriska signalledningen vara nedsatt, och det finns ingen garanti för att fångst förbättrar kontraktilitet och blodtryck.

Hypotension

Hypotension kan bero på vasodilatation eller negativ inotropi eller båda. Det kan vara svårt att avgöra vilken mekanism som är inblandad hos en viss patient utan att placera en Swan-Ganz-linje och mäta hjärtminutvolymen och beräkna det perifera kärlmotståndet. Ofta används dock en empirisk trial-and-error-metod. Vasodilatation behandlas med intravenösa vätskor och direkta vasokonstriktorer såsom noradrenalin eller fenylefrin.

Negativa inotropa effekter kan vändas med ett antal behandlingar.

1. Kalcium kan vända de negativa inotropa effekterna av CCB och kan delvis vända den elektrofysiologiska toxiciteten, men tycks inte ha någon effekt när det gäller att vända vasodilatationen. Den effektiva dosen av kalcium har diskuterats. I allmänhet är initiala intravenösa bolus av kalcium (ett gram av antingen kalciumglukonat eller kalciumklorid) följt av kontinuerlig infusion med övervakning av serumkalcium ett rimligt tillvägagångssätt, med den hemodynamiska profilen som vägledning för doseringen. Sträva efter ett serumkalcium på cirka 13-15 mg/dl, åtminstone inledningsvis. Högdosering av kalcium har beskrivits vid överdosering av CCB vilket resulterat i övergående serumkalciumnivåer så höga som 23,8 mg/dl utan någon uppenbar negativ effekt. Kalciumklorid ger mer tillgängligt kalcium per gram än kalciumglukonat. Försiktighet bör iakttas för att förhindra extravasering av kalciumklorid till vävnaderna eftersom hudnekros kan uppstå. Därför kan centralkärl vara den föredragna vägen för kalciumkloridinfusioner. Kalciumglukonat medför inte samma risk för hudskador om extravasering sker. (Observera: Det kan vara farligt att ge kalcium till en patient med digoxintoxicitet; äldre litteratur tyder på att arytmier kan förekomma. Nyare studier har gett motstridiga resultat.)
2. Inom patienter som inte omedelbart svarar på kalcium kan en infusion av dopamin (5-20 mcg/kg/min) eller epinefrin (1 mcg/min titrerat uppåt vid behov) ge beta-1-medierat inotropt stöd. Inamrinon (0,75 mg/kg följt av infusion med 5-10 mcg/kg/min) har också administrerats med viss framgång.
3. Högdos insulin (med samtidig administrering av glukos för att bibehålla euglykemi) kan avsevärt förbättra myokardkontraktiliteten när standardbehandlingarna har misslyckats. Insulin har inotropisk aktivitet och gör det möjligt för myokardiet att utnyttja energi, i form av kolhydrater, mer effektivt. Resultatet är ökad myokardkontraktilitet och förbättring av hypotoni. Den föreslagna insulindosen är 0,5-1,0 enheter/kg/timme, vilket är mycket högre än de doser som används för att behandla diabetisk ketoacidos. Samtidig administrering av druvsocker krävs: för den första timmen är en rimlig dosuppskattning 25 g IV, titrerad enligt blodglukosmätningar. Det genomsnittliga behovet varierar mellan 20-30 g/timme.
4. Glukagon kan ha positiva inotropa effekter hos patienter med förgiftning med betareceptorblockerare, och det är möjligt att vissa hypotensiva CCB-förgiftade patienter kan reagera med förhöjt blodtryck, även om det inte finns några kliniska prövningar som stöder detta. Glukagon ska administreras i doser på 5-10 mg som bolus, följt av en infusion på 5-10 mg/timme om bolusdosering är effektiv.
5. Pacing, intraaortala ballongpumpar och extrakorporeal bypass har använts för refraktär chock i denna situation.

Diskussion av fallfrågor och huvudpunkter

1. CCB:er blockerar kalciumets inträde i cellerna, vilket resulterar i perifer och koronar vasodilatation, minskad kardiell kontraktilitet, långsammare AV-ledningsförmåga och sinusknutdepression. Kliniskt resulterar detta vanligen i bradykardi och hypotoni.
2. Aggressiv tarmdekontaminering kan vara livräddande om den påbörjas snart efter överdosering. Aktivt kol är effektivt för att binda CCB:er. Hel tarmspolning (med en hastighet av 2 l/timme) bör användas hos patienter med överdosering av produkter med långvarig frisättning, så länge patienten är hemodynamiskt stabil och inte har någon ileus.
4. En asymtomatisk patient med intag av en CCB med omedelbar frisättning bör observeras på en hjärtmonitor i minst 6-8 timmar. Observationsperioden bör förlängas till 12-24 timmar om patienten intagit en CCB med långsam frisättning. Den längre perioden (24 timmar) rekommenderas om intaget var verapamil med långtidsfrisättning.
5. Det finns ingen ”magic bullet” antidot för CCB-förgiftning. Behandlingsalternativ för CCB-inducerad bradykardi inkluderar atropin, hjärtstimulering och eventuellt kalcium och glukagon. Hypotension bör först behandlas med intravenös vätska, därefter kalcium, insulin/dextros och vasopressorer. Refraktära fall kan gynnas av pacing, intra-aortisk ballongpump eller extrakorporeal bypass.