Abstract
Statiner är ökända för att orsaka myalgi och ibland mild förhöjning av CPK (kreatinfosfokinas). Här presenterar vi ett fall av nekrotiserande autoimmun myopati inducerad av statiner. Patienten behandlades med atorvastatin i cirka sex år innan hon började utveckla myalgi och mild förhöjning av CPK som försvann efter avslutad behandling. Eftersom hennes kardiovaskulära risk var hög och hon hade hyperkolesterolemi, återremitterades hon tre månader efter det att CPK-nivåerna normaliserats med pravastatin. Några månader senare uppvisade hon återigen svår myalgi, svaghet och förhöjda CPK-nivåer. Därför avbröts medicineringen och hon genomgick en omfattande utredning för möjliga orsaker till inflammatoriska myopatier som avslöjade nekrotiserande autoimmun myopati. Vår fallrapport erbjuder en utmärkt källa till ”identifieringsmönster” för muskulära autoimmuna sjukdomar som lätt kan förväxlas med vanliga biverkningar av ett läkemedel.
1. Introduktion
Statinassocierad myopati eller myalgi är en välkänd biverkning av lipidsänkare. Vanligtvis lindras symtomen efter utsättande av läkemedlet och patienterna kan återigen få en annan statin. I sällsynta fall avtar dock inte symtomen på myalgi efter att statiner satts ut. Därför presenterar vi en fallrapport om ett sällsynt autoimmunt tillstånd som kan induceras av statiner. Vi kommer att presentera vikten av att känna igen de kliniska manifestationerna och laboratorieförändringarna som kan leda till en korrekt diagnos. Det ultimata pedagogiska värdet av vår fallrapport är att belysa tillvägagångssättet vid behandling av dessa patienter och fastställa när och/eller om det är säkrare att utsätta dem för andra typer av statiner.
Nekrotiserande autoimmun myopati (NAM) skiljer sig från de andra inflammatoriska processerna genom det akuta insjuknandet av proximal muskelsvaghet som är associerad med mycket höga (mer än 50 gånger den övre gränsen för normalt) CPK-nivåer . Därför är klinisk bild, CPK-nivåer, EMG och MRT-muskel viktiga steg i utvärderingen av en patient med myalgi. När misstanke kvarstår är dock endast muskelbiopsi den gyllene standarden för att klargöra diagnosen.
2. Fallbeskrivning
En 67-årig afroamerikansk kvinna med en tidigare sjukdomshistoria som är signifikant för typ 2 insulinberoende diabetes mellitus, högt blodtryck, hyperkolesterolemi, svår artros i vänster axel, måttlig degenerativ diskbråckssjukdom i ländryggen, gikt, kronisk njursjukdom stadium III och kronisk pankreatit remitterades till reumatologin med klagomål på svaghet i de proximala musklerna i övre extremiteterna under ungefär en månad. Hon behandlades med atorvastatin för hyperkolesterolemi under de senaste 6 åren. På grund av oro för statininducerad myopati avbröts atorvastatin en månad före konsultationen. Vid tiden för stoppet av atorvastatin beskrev patienten influensaliknande symtom (låg feber, myalgi, artralgi och rinnande näsa). Medan hon stod på behandling med atorvastatin låg CPK-nivåerna vid baslinjen på 230 mg/dl, med det högsta värdet på 529 mg/dl när behandlingen avbröts (figur 1).
Hennes CPK-värde upprepades 20 dagar senare och var då ökat till 720 mg/dl. Patienten togs emot på reumatologikliniken inom en vecka. Vid den första utvärderingen klagade patienten främst över smärta i höger axel som strålade ut i nacken, höger handled och fingrar. Trots sin subjektiva svaghet var styrkan 5/5 i de proximala och distala musklerna i övre extremiteterna. Hon rapporterade ibland sväljningssvårigheter och ljuskänslighet, men nekade till svaghet i de nedre extremiteterna eller svårigheter att resa sig från en stol, utslag, ulcerationer i munnen och näsan, Raynauds fenomen eller andfåddhet.
Hennes fysiska undersökning tydde på högra axelns impingementsyndrom (signifikant minskat rörelseomfång, positivt Neers- och Hawkins-test, anteroflexion 90°, minskad abduktion, adduktion, intern rotation och extern rotation), och undersökningen av högra handleden var signifikant för mild svullnad, begränsat rörelseomfång och ömhet vid palpation. Undersökningen av vänster axel och handled var okej. Undersökningen av nackens flexorer och extensorer var normal. Undersökningen av nedre extremiteterna visade 5/5 styrka; patienten kunde ta sig upp ur stolen utan att skjuta sig själv.
Rutinmässiga laboratorieundersökningar var signifikanta för normocytär anemi; måttligt förhöjt BUN, CRP på 2.5 mg/L och CPK-nivåer på 720 mg/dl.
Röntgenbilder togs och de tydde på allvarlig degenerativ artros i höger axel, kondrokalcinos i höger handled och knä samt diffus osteopeni.
Med tanke på hennes historia av gikt och CKD ställdes en initial diagnos av möjlig kristallinducerad artropati.
Patienten fick en steroidinjektion i höger axel och påbörjades med en kort nedtrappning av prednison med fullständig upplösning av hennes symtom på två veckor.
Vid två månaders uppföljning var hon symtomfri och CPK-nivåerna var normala (145 mg/dl).
Då den kardiovaskulära risken var hög och patienten hade höga kolesterolnivåer beslutades det att patienten på nytt skulle utmanas med en annan statin. Denna gång återupptogs hon på pravastatin, tre månader efter att hennes CPK-nivåer var ihållande normala och hon var symtomfri.
Efter tre månaders behandling med pravastatin upplevde patienten återkommande myalgi i proximala muskler i övre men även nedre extremiteterna. CPK-nivåerna ökade återigen till 586 mg/dl och sedimentationshastigheten (ESR) var 51 mm/h (figur 2). Pravastatinet avbröts.
En myositpanel togs fram och den var negativ för alla antikroppar (tabell 1). Anti-HMG-CoA-reduktas-antikroppar testades inte eftersom patienten inte hade råd med kostnaden för testet.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Därpå utfördes ett EMG som visade perifer sensorisk neuropati men inga tecken på myopati. MRT av höger humerus togs fram och visade en liten bursalutgjutning, allvarlig artros, reva i rotatormanschetten, allvarlig kondralförlust, allvarlig tendinosis av subscapularis senan och full tjocklek reva supraspinatus senan, men inget muskelödem. Patienten hänvisades till neurologi för att utvärdera muskelsvaghet.
Då hennes presentation inte stämde överens med en neurologisk sjukdom och hennes CPK ökade ytterligare till 1400 mg/dl, tog vi beslutet att ta en muskelbiopsi. Patologirapporten överensstämde med inflammatorisk nekrotiserande myopati (intrafascikulär inflammation med muskelatrofi, inflammationen är övervägande intrafascikulär med aktivt nekrotiserade muskelfibrer) (figur 3 och 4).
3. Behandling
Prednison 1 mg/kg/dygn inleddes med minimal förbättring av hennes symtom, men CPK-nivåerna började sjunka, men normaliserades inte efter en månad på denna behandling. Metotrexat lades till som ett steroidsparande medel och ökades gradvis till 20 mg/vecka under de följande två månaderna. Prednisonet kunde inte minskas på grund av ihållande svår myalgi i övre och nedre extremiteterna samt förhöjda CPK-nivåer (960 IU/L). Intravenös immunglobulinbehandling (IVIG) inleddes (dos: 1 gram under två på varandra följande dagar). En månad efter den första IVIG-infusionen normaliserades CPK-nivåerna och patienten upplevde en betydande klinisk förbättring. Behandlingen med prednison, metotrexat och IVIG kommer att fortsätta.
4. Diskussion
Bedömning av serumkreatinkinas (CPK) är ett viktigt steg i utvärderingen av en patient med klagomål på myalgi eller svaghet. CPK-nivåerna varierar beroende på ras, kön, ålder och muskelmassa. Högre nivåer hittades hos män och afroamerikaner. En studie som gjorts av National Health and Nutrition Examination Survey och som stöds av CDC tyder på att rasskillnaderna inte förklaras av muskelmassan utan beror på differentierad produktion eller clearance av CPK . De högre mediannivåerna av CPK hos afroamerikanska män är 135 U/L jämfört med 73 U/L hos afroamerikanska kvinnor, 64 U/L hos vita män jämfört med 42 U/L hos vita kvinnor och 69 U/L hos latinamerikanska män jämfört med 48 U/L hos latinamerikanska kvinnor . Eftersom vår patient var afroamerikan var han därför i hög risk att ha högre CPK-nivåer än medianen.
En av de ledtrådar som kan leda oss till orsaken till myalgi i samband med förhöjda CPK-värden är att noggrant granska de mediciner som patienterna tar, särskilt lipidsänkande mediciner som statiner. Lipidsänkande medel verkar genom att hämma HMG-CoA-reduktas och därmed minska biosyntesen av kolesterol. Vanligtvis tolereras statiner väl och mindre än 0,5 % av patienternas associerade kliniskt signifikanta myonekros manifesteras av svaghet och förhöjda CPK-nivåer. Statinassocierad muskeltoxicitet omfattar ett brett spektrum av manifestationer från enkel myalgi (som endast kännetecknas av muskelsmärta) till myopati eller myosit (som också associerar förhöjda CPK-nivåer mer än 10 gånger den övre normalgränsen). Milda muskelsymtom som myalgi förekommer hos lika många procent av de patienter som behandlas med statiner och placebo . I alla dessa fall avtar symtomen efter att statinerna satts ut.
I vårt fall var den ursprungliga diagnosen statininducerad myopati, så vi satte ut statinerna vilket resulterade i förbättring av symtomen och normalisering av CPK. I patientens behov av lipidsänkande medicinering fattades dock beslutet att börja ge henne en hydrofil statin, som pravastatin. Känsligheten för en statin jämfört med en annan baseras på deras lipofila, som atorvastatin, eller hydrofila egenskaper. Lipofila statiner är mer giftiga än de hydrofila (rosuvastatin och pravastatin). Det förklaras av de hydrofila statinernas förmåga att aktivt transporteras i hepatocyterna genom att uttrycka organisk anjonisk transportpolypeptid 1B1 som reglerar det hepatiska upptaget. Lipofila statiner diffunderar således in i celler som inte är hepatocyter, t.ex. myocyter . Pravastatin är dessutom en av de statiner som inte metaboliseras av CYP3A4 . Dessa mekanismer förklarar den statininducerade myopatin.
I vårt fall blev hennes myalgi värre efter att patienten åter exponerats för en ”säkrare” statin och CPK-nivåerna visade sig vara mycket höga. Därför fanns det en misstanke om inflammatorisk myopati och en mer detaljerad utredning gjordes.
Differentiering mellan de fem typerna av inflammatoriska myopatier kräver ett stegvis tillvägagångssätt som innefattar kontroll av CPK-nivåerna, erhållande av EMG, följt av MRT och slutligen utförande av en muskelbiopsi.
I motsats till myalgi eller myopati är autoimmun nekrotiserande myopati (NAM) ett mycket sällsynt tillstånd som inte alltid är förknippat med statinanvändning och står för 19 % av alla inflammatoriska myopatier . Statinassocierad NAM kan också uppträda med dysfagi, artralgi eller Raynauds fenomen . Det finns flera andra orsaker till NAM förutom kolesterolsänkande läkemedel, t.ex. paraneoplastiska syndrom (de vanligaste cancerformerna är lung-, njur-, bröst- och äggstockscancer), bindvävssjukdomar och hiv-infektion .
EMG vid NAM kännetecknas endast av aktiva myopatiska enheter, och muskelbiopsi visar närvaron av nekrotiska fibrer, regenererande fibrer utan betydande inflammatoriska celler, och diffus eller fokal uppreglering av MHC klass I-uttryck . Bedömning av autoantikroppar kan också vara till hjälp, men anti-HMG-CoA-reduktas-antikroppar är inte känsliga och kan förekomma hos patienter som inte har exponerats för statiner .
En betydelse för diagnosen av NAM är identifiering av anti-signaligenkänningspartiklar-autoantikropp (SRP) och 3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA-reduktas-autoantikropp (HMGCR) . Dessa antikroppar har identifierats hos 60 % av de patienter som fått diagnosen NAM . En studie gjord av Allenbach et al. rapporterade en allvarligare sjukdom hos anti-SRP-positiva patienter jämfört med anti-HMGCR-positiva patienter . De senaste rapporterna väcker dock frågan om dessa antikroppar kan ha en skyddande roll snarare än en patogen roll. SRP och HMGCR är involverade i proteinsyntesen, vilket kan förklara en regenereringsprocess av myofibrerna snarare än destruktion . Hur som helst kan dessa antikroppar vara användbara för att diagnostisera NAM men är inte den grundläggande biten för diagnosen.
Vi kunde bara bedöma myosit-antikroppar för vår patient eftersom hon inte hade råd att betala för testning av anti-HMG-CoA-reduktas-antikroppar.
En studie från 2010 visade att av alla inflammatoriska muskelsjukdomar har 82 % av patienterna med nekrotiserande myopati tidigare exponerats för statiner jämfört med patienten med dermatomyosit (18 %), polymyosit (24 %) och inklusionskroppsmyosit (38 %) .
Cancerscreening utfördes också i vårt fall. Koloskopi, mammografi och CT thorax/abdomen/pelvis var alla negativa.
Mekanismen genom vilken statiner kan orsaka autoimmun nekrotiserande myopati antas bero på överuttryck av HMG-CoA-reduktas hos majoriteten av patienter med klass II HLA-allel DRB111 : 01 . Studier har visat att personer med denna allel utvecklar antikroppar mot HMG-CoA reduktas. Detta observeras även hos patienter som inte har utsatts för statiner. Uttrycket av HMG-CoA-reduktas ökar markant när celler utsätts för statiner och även i regenererande myocyter. Man utgår också från att MCH-I uppregleras och att statiner framkallar en autoimmun myopati . Allt detta tyder på att statininducerad NAM är en distinkt patologi från självbegränsande statininducerad myopati.
Som en sällsynt entitet finns det inte många fallrapporter som kan differentiera det autoimmuna svaret hos patienter som tar hydrofila kontra lipofila statiner. Hursomhelst, som vi kunde bevisa, har inte ens omprövning av patienter med en ”säkrare” typ av statin någon fördel när det gäller de muskulära symtomen. Statiner bör avbrytas och immunosuppressiv behandling bör inledas för att uppnå en förbättring av patientens symtom.
Behandlingen måste vara aggressiv och inledas så snart diagnosen är bekräftad. Steroider, metotrexat och i svåra fall IVIG kan förändra prognosen vid denna sjukdom. IVIG-behandling infördes ursprungligen för behandling av primära immunbristsjukdomar, men senare har den också använts för att rikta in sig på autoimmunitet. Mekanismen genom vilken den utövar antiinflammatoriska effekter är fortfarande inte helt klarlagd, men det är känt att doserna för behandling av inflammatoriska tillstånd är fyra till fem gånger högre än för de doser som används för ersättning .
Administrering av IVIG bidrar till att förbättra autoimmunitetsprocessen genom olika mekanismer, t.ex. genom att minska cytokinnivåerna, blockera inflammationen och minska IgG-mättnaden, vilket ökar IgG-nivåerna i cirkulationen .
Endast efter en infusion av IVIG har vår patients symtom förbättrats markant och hennes CPK-nivåer har återgått till normala nivåer, vilket visar att det är en framgångsrik metod.
5. Slutsats
Vår fallrapport avslöjar en sällsynt entitet, NAM som ofta misstas som statininducerad myalgi. Den första instinkten var att avbryta det felande läkemedlet för att lindra. Oftast är detta lösningen. Men efter att ha återexponerat patienten för en annan statin som orsakar återkommande symtom, uppmuntrar vi läkarna att få en mer detaljerad utredning eftersom det kan förändra prognosen för patientens sjukdom.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter när det gäller publiceringen av den här artikeln.