finns det en gemensam patofysiologisk process som ligger till grund för sambandet mellan mikroalbuminuri och kardiovaskulär sjukdom?
Mikroalbuminuri och kardiovaskulära sjukdomar kan vara kopplade till varandra, inte genom en gemensam riskfaktor utan snarare genom en gemensam patofysiologisk process. Även här har flera hypoteser lagts fram. En är att dysfunktion i det vaskulära endotelet orsakar både mikroalbuminuri och kardiovaskulär sjukdom (se referenser 20,23 för översikter). Endoteldysfunktion kan definieras som varje förändring av endotelegenskaperna som är olämplig med hänsyn till bevarandet av organfunktionen. Därför finns det många olika typer av endoteldysfunktion beroende på vilken funktion som påverkas (t.ex. reglering av hemostas och fibrinolys, vasomotorisk aktivitet, permeabilitet för makromolekyler, leukocytadhesion, proliferation av glatta kärlmuskelceller). Kväveoxid (NO) är en särskilt viktig endotelmediator på grund av sina vasodilaterande, trombocythämmande, antiproliferativa, antiadhesiva, permeabilitetsminskande och antiinflammatoriska egenskaper. Generell endoteldysfunktion (dvs. som påverkar många endotelfunktioner) anses nu vara en överförare av aterogena riskfaktorer och anses spela en viktig roll för både initiering och progression av ateroskleros. Därför skulle ett samband mellan mikroalbuminuri och generaliserad endoteldysfunktion, om det finns, kunna förklara varför mikroalbuminuri i hög grad förutsäger kardiovaskulär sjukdom. Mikroalbuminuri vid typ 1- och typ 2-diabetes åtföljs vanligtvis av endotelial dysfunktion när det gäller reglering av hemostas, fibrinolys, leukocytadhesion och NO-syntes och/eller NO-tillgänglighet, vilket uppskattas av plasmanivåer av markörer för endotelial funktion, t.ex. von Willebrand-faktor, plasminogenaktivator av vävnadstyp, löslig vascular cell adhesion molecule-1 och lösligt E-selectin och av endotelberoende vasodilatation som svar på ökat flöde eller agonister som kolinerga medel (20,23). Därför är endoteldysfunktion hos personer med diabetes och mikroalbuminuri åtminstone omfattande. Huruvida detta förekommer i alla kärlbäddar är ytterst svårt att testa hos människor, men är uppenbarligen en viktig fråga. I en liten studie fann man en störd endotelial vasomotorisk respons i samband med mikroalbuminuri inte bara i brachialartären utan även i njurens interlobbala artärer (24), men vi känner inte till några studier som gjorts i till exempel kranskärlscirkulationen.
Det finns färre uppgifter om omfattningen av endotelisk dysfunktion hos icke-diabetiker med mikroalbuminuri, men sådan endotelisk dysfunktion har, liksom vid diabetes, föreslagits inbegripa reglering av hemostas, fibrinolys, leukocytadhesion och NO-syntes och/eller tillgänglighet. En nyligen genomförd stor befolkningsbaserad studie av 645 personer (medelålder 68 år; 248 med normal glukosmetabolism, 137 med nedsatt glukosmetabolism och 260 med typ 2-diabetes) visade t.ex. att den endoteliala NO-syntesen, som uppskattades genom ultraljudsmätning av den flödesmedierade endotelberoende dilatationen i brachialartären, var nedsatt hos personer med diabetes jämfört med personer utan diabetes, och att den också var nedsatt hos personer med (mikro)albuminuri jämfört med personer utan diabetes, oavsett om de hade diabetes eller inte (25,26). Specifikt var den flödesmedierade dilatationen av brachialartären 0,12 mm i närvaro av (mikro)albuminuri (definierat som kvoten urinalbumin-kreatinin ≥2 mg/mmol; n = 93; 49 med diabetes) och 0,18 mm i frånvaro av denna (P = 0,002). Efter justering för ålder, kön, baslinjeartärdiameter och andra potentiella störande faktorer var flödesmedierad dilatation 0,038 mm (95 % KI 0,001 till 0,075) lägre i närvaro av (mikro)albuminuri (P = 0,04) och minskade linjärt över (mikro)albuminuri-kategorier (med 0,027 mm per kategorioökning av (mikro)albuminuri; P = 0,007). Endoteloberoende, nitroglycerininducerad vasodilatation var likartad hos personer med och utan (mikro)albuminuri. Alla resultat var likartade hos individer utan och med diabetes.
Dessa resultat stöder konceptet att nedsatt endotelial NO-syntes spelar en roll i sambandet mellan mikroalbuminuri och risk för kardiovaskulär sjukdom, oavsett om diabetes föreligger eller inte. Flera studier har faktiskt visat att endotelisk dysfunktion föregår och förutsäger uppkomsten av mikroalbuminuri hos personer utan och med diabetes (20,23). Det är därför frestande att postulera att endotelisk dysfunktion vid mikroalbuminuri förklarar varför mikroalbuminuri är en konsekvent markör för ökad risk för aterotrombos. Detta väcker i sin tur frågan om hur endotelisk dysfunktion kan orsaka mikroalbuminuri. Albumin är ett relativt stort, negativt laddat protein (molekylvikt 69 kD; storlek 36 Å). Det filter som albumin måste passera innan det hamnar i urinen, den glomerulära kapillärväggen, är storleks- och laddningsselektivt. Mikroalbuminuri tros vara en följd av ett ökat albuminläckage genom den glomerulära kapillärväggen till följd av ökad permeabilitet i väggen, ett ökat intraglomerulärt tryck eller båda. Till exempel är hyperglykemi och högt blodtryck allmänt accepterade riskfaktorer för utveckling av mikroalbuminuri. Båda kan öka det intraglomerulära trycket. Dessutom kan hyperglykemi förändra den glomerulära kapillärväggens laddningsselektivitet och därmed öka dess permeabilitet. I en frisk njure reabsorberas >99 % av det filtrerade albuminet i de proximala tubulerna. Vissa uppgifter tyder på att mikroalbuminuri, åtminstone hos patienter med typ 2-diabetes, inte bara är förknippad med ökad glomerulär proteinpassage utan också med en avsaknad av en kompensatorisk ökning av den tubulära reabsorptionen av albumin (27). En uttalad ökning av albumin som filtreras av glomerulus kommer att leda till en överdriven tillförsel av albumin till njurtubuli, som så småningom överskrider den tubulära reabsorptionskapaciteten, och därmed till ökad albuminutsöndring i urinen.
Teoretiskt sett skulle endoteldysfunktion kunna orsaka albuminuri genom att öka det glomerulära trycket och den glomerulära barriärens permeabilitet. Tidigare trodde man att den glomerulära barriärpermeabiliteten främst berodde på det glomerulära basalmembranets sammansättning och strukturen hos spaltmembranen. Nya bevis har dock pekat på att endotelet har en viktigare, direkt roll när det gäller att bestämma permeabiliteten för albumin. Framför allt verkar den glykokalix som fyller de endoteliska fenestrarna vara viktig för glomerulär storlek och laddningsselektivitet (28,29). Avvikelser i det endoteliala glykokalixet kan bidra till (mikro)albuminuri, men har också involverats i patogenesen för ateroskleros, vilket ger en potentiell direkt koppling mellan albuminuri och kardiovaskulära sjukdomar (30). Särskilt denna nya kunskap om en möjlig gemensam endotelmekanism för ökat glomerulärt albuminläckage och generaliserad kärlsjukdom kastar nytt ljus över konceptet att mikroalbuminuri återspeglar ett systemiskt transvaskulärt läckage av albumin, vilket skulle kunna predisponera för ett större inträngande av aterogena lipoproteinpartiklar i artärväggen – Steno-hypotesen (31). Denna hypotes har testats genom undersökning av den transkapillära flykthastigheten för märkt albumin, som en markör för transvaskulärt läckage, hos personer utan och med mikroalbuminuri. Sambandet mellan ökad transkapillär flykthastighet för märkt albumin och mikroalbuminuri verkar dock inte gälla under alla omständigheter (31-33). En nyligen genomförd djurstudie tyder tvärtom på att förlust av endotelglykokalix är förknippad med en ökad permeabilitet för makromolekyler i kranskärlen (34).
För att testa hypotesen om att endotelhyperpermeabilitet för makromolekyler spelar en central roll i sambandet mellan mikroalbuminuri och hjärt-kärlsjukdom, skulle man behöva undersöka om detta samband försvinner när man justerar för makromolekylär permeabilitet (dvs, transkapillär flykthastighet för märkt albumin).
Aterotrombos anses för närvarande vara en process där endoteldysfunktion och kronisk, låggradig inflammation är viktiga tidiga händelser. Kronisk, låggradig inflammation kan faktiskt vara både orsak och konsekvens av endoteldysfunktion, och de två är nära sammankopplade. Kronisk, låggradig inflammation kan bedömas genom mätning av plasmanivåer av C-reaktivt protein och cytokiner som IL-6 och TNF-α. Studier som använder sådana markörer har visat att oberoende av förekomsten av diabetes är kronisk, låggradig inflammation förknippad med förekomsten och utvecklingen av mikroalbuminuri och med risken för aterotrombotisk sjukdom (35-37).
Med tanke på ovanstående överväganden är endoteldysfunktion och kronisk, låggradig inflammation viktiga kandidater för att förklara sambandet mellan mikroalbuminuri och kardiovaskulär sjukdom. Studier som har undersökt denna hypotes har dock (oväntat) observerat att mikroalbuminuri, endotelisk dysfunktion och låggradig inflammation, även om de är tätt sammankopplade, var oberoende av varandra förknippade med risken för kardiovaskulär död (32,33). Detta kan betyda att endoteldysfunktion och låggradig inflammation i dessa studier inte mättes med tillräcklig precision. Alternativt kan de typer av endotelisk dysfunktion (särskilt mått på NO-tillgänglighet och biokemiska markörer för endotelisk funktion) och låggradig inflammation (särskilt C-reaktivt protein) som testades ha varit irrelevanta med avseende på kardiovaskulär risk vid mikroalbuminuri. En sista möjlighet att överväga är att endotel dysfunktion och låggradig inflammation, även om de är förknippade med mikroalbuminuri, inte förklarar sambandet mellan mikroalbuminuri och kardiovaskulär sjukdom.