Onko mikroalbuminurian ja sydän- ja verisuonitautien välisen yhteyden taustalla yhteinen patofysiologinen prosessi?
Mikroalbuminuriaa ja sydän- ja verisuonitauteja ei ehkä yhdistä yhteinen riskitekijä vaan yhteinen patofysiologinen prosessi. Jälleen on esitetty useita hypoteeseja. Yksi on, että verisuonten endoteelin toimintahäiriö aiheuttaa sekä mikroalbuminurian että sydän- ja verisuonitaudin (ks. katsaukset viitteissä 20,23). Endoteelin toimintahäiriö voidaan määritellä sellaiseksi endoteelin ominaisuuksien muutokseksi, joka ei ole tarkoituksenmukainen elintoimintojen säilymisen kannalta. Näin ollen endoteelin toimintahäiriöitä on monenlaisia riippuen siitä, mihin toimintoon ne vaikuttavat (esim. hemostaasin ja fibrinolyysin säätely, vasomotorinen aktiivisuus, läpäisevyys makromolekyyleille, leukosyyttien adheesio, verisuonten sileiden lihassolujen proliferaatio). Typpioksidi (NO) on erityisen tärkeä endoteelista peräisin oleva välittäjäaine sen verisuonia laajentavien, verihiutaleiden muodostumista estävien, antiproliferatiivisten, adheesiota estävien, läpäisevyyttä vähentävien ja tulehdusta ehkäisevien ominaisuuksien vuoksi. Yleistä endoteelin toimintahäiriötä (joka vaikuttaa moniin endoteelin toimintoihin) pidetään nykyään aterogeenisten riskitekijöiden välittäjänä, ja sillä uskotaan olevan tärkeä rooli sekä ateroskleroosin käynnistymisessä että sen etenemisessä. Siksi mikroalbuminurian yhteys yleistyneeseen endoteelin toimintahäiriöön, jos se on olemassa, voisi selittää, miksi mikroalbuminuria ennustaa voimakkaasti sydän- ja verisuonitauteja. Tyypin 1 ja tyypin 2 diabeteksen mikroalbuminuriaan liittyykin yleensä endoteelin toimintahäiriö hemostaasin, fibrinolyysin, leukosyyttien adheesion ja NO:n synteesin ja/tai saatavuuden säätelyn osalta, kuten endoteelin toiminnan merkkiaineiden, kuten von Willebrand-tekijän, pitoisuudet plasmassa osoittavat, kudostyypin plasminogeeniaktivaattorin, liukoisen verisuonisolujen adheesiomolekyyli-1:n ja liukoisen E-selektiinin pitoisuudet sekä endoteelistä riippuvainen vasodilataatio virtauksen lisääntyessä tai agonistien, kuten kolinergisten aineiden, vaikutuksesta (20,23). Näin ollen endoteelin toimintahäiriö diabetesta ja mikroalbuminuriaa sairastavilla henkilöillä on ainakin laaja. Sitä, esiintyykö tätä kaikissa verisuonikerroksissa, on erittäin vaikea testata ihmisillä, mutta se on tietenkin tärkeä kysymys. Eräässä pienessä tutkimuksessa havaittiin mikroalbuminuriaan liittyvä häiriintynyt endoteelin vasomotorinen vaste paitsi olkavarren valtimossa myös munuaisten välisissä valtimoissa (24), mutta tiedossamme ei ole tutkimuksia, joita olisi tehty esimerkiksi sepelvaltimoverenkierrossa.
Endoteelin toimintahäiriön laajuudesta ei-diabeetikoilla, joilla on mikroalbuminuria, on vähemmän tietoa, mutta tällaisen endoteelin toimintahäiriön, kuten diabeteksessakin, on ehdotettu liittyvän hemostaasin, fibrinolyysin, leukosyyttien adheesion ja NO:n synteesin ja/tai saatavuuden säätelyyn. Esimerkiksi hiljattain tehdyssä laajassa väestöpohjaisessa tutkimuksessa, johon osallistui 645 henkilöä (keski-ikä 68 vuotta; 248:lla oli normaali glukoosiaineenvaihdunta, 137:llä heikentynyt glukoosiaineenvaihdunta ja 260:llä tyypin 2 diabetes), osoitettiin, että endoteelin NO-synteesi, joka arvioitiin ultraäänellä mitatun, virtauksesta riippuvaisen, virtauksen välityksellä tapahtuvan, dilataation perusteella, oli heikentynyt diabetekseen sairastuneilla henkilöillä verrattuna henkilöihin, joilla ei ollut diabetesta, ja että se oli heikentynyt myös henkilöillä, joilla esiintyi (mikro-)albuminuriaa, verrattuna henkilöihin, joilla ei ollut diabetesta, oli kyseistä diabetesta todettuihin henkilöihin katsomatta, että se oli myös (mikro-)albuminuriassa heikentynyt, riippumatta siitä, oliko heillä diabeteksena diabetes. Erityisesti rannevaltimon virtausvälitteinen laajentuma oli 0,12 mm (mikro)albuminurian (määritelty virtsan albumiini-kreatiniini-suhteena ≥2 mg/mmol; n = 93; 49 diabetesta sairastavaa) esiintyessä ja 0,18 mm sen puuttuessa (P = 0,002). Kun ikä, sukupuoli, valtimon läpimitta lähtötilanteessa ja muut mahdolliset häiriötekijät oli korjattu, virtausvälitteinen laajentuma oli 0,038 mm (95 % CI 0,001-0,075) pienempi (mikro)albuminurian esiintyessä (P = 0,04) ja pieneni lineaarisesti (mikro)albuminurian eri luokkien välillä (0,027 mm:llä kutakin luokan nousua kohti (mikro)albuminurian suurentuessa; P = 0,007). Endoteelista riippumaton, nitroglyseriinin aiheuttama vasodilataatio oli samanlainen henkilöillä, joilla oli (mikro)albuminuria, ja henkilöillä, joilla ei ollut (mikro)albuminuriaa. Kaikki tulokset olivat samanlaisia henkilöillä, joilla ei ollut diabetesta, ja henkilöillä, joilla oli diabetes.
Nämä tulokset tukevat käsitystä, jonka mukaan endoteelin heikentyneellä NO-synteesillä on merkitystä mikroalbuminurian ja sydän- ja verisuonitautiriskin välisessä yhteydessä riippumatta siitä, onko kyseessä diabetes. Useat tutkimukset ovatkin osoittaneet, että endoteelin toimintahäiriö edeltää ja ennustaa mikroalbuminurian puhkeamista henkilöillä, joilla ei ole diabetesta ja joilla on diabetes (20,23). Siksi on houkuttelevaa olettaa, että endoteelin toimintahäiriö mikroalbuminuriassa selittää sen, miksi mikroalbuminuria on johdonmukainen merkki lisääntyneestä aterotromboosiriskistä. Tämä puolestaan herättää kysymyksen siitä, miten endoteelin toimintahäiriö voi aiheuttaa mikroalbuminuriaa. Albumiini on suhteellisen suuri, negatiivisesti varautunut proteiini (molekyylipaino 69 kD; koko 36 Å). Suodatin, jonka läpi albumiinin on kuljettava ennen virtsaan pääsyä, eli glomerulaaristen kapillaarien seinämä, on koon ja varauksen suhteen selektiivinen. Mikroalbuminurian ajatellaan olevan seurausta lisääntyneestä albumiinivuodosta glomerulaarisen kapillaariseinämän läpi seinämän lisääntyneen läpäisevyyden, lisääntyneen intraglomerulaarisen paineen tai molempien seurauksena. Esimerkiksi hyperglykemia ja korkea verenpaine ovat yleisesti hyväksyttyjä riskitekijöitä mikroalbuminurian kehittymiselle. Molemmat voivat lisätä intraglomerulaarista painetta. Lisäksi hyperglykemia voi muuttaa glomerulaarisen kapillaariseinämän varausselektiivisyyttä ja siten lisätä sen läpäisevyyttä. Terveessä munuaisessa >99 % suodatetusta albumiinista imeytyy takaisin proksimaalisissa tubuluksissa. Eräät tiedot viittaavat siihen, että mikroalbuminuria, ainakin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, liittyy paitsi lisääntyneeseen glomerulaariseen proteiinien läpikulkuun myös siihen, että albumiinin tubulaarinen takaisinimeytyminen ei ole kompensoivasti lisääntynyt (27). Glomeruluksen suodattaman albumiinin voimakas lisääntyminen johtaa munuaistubuluksen liialliseen albumiinin tarjontaan, joka lopulta ylittää tubulaarisen reabsorptiokapasiteetin, ja siten lisääntyneeseen albumiinin erittymiseen virtsaan.
Teoreettisesti endoteelin toimintahäiriö voisi aiheuttaa albuminuriaa lisäämällä glomerulaarista painetta ja glomerulaarisen esteen läpäisevyyttä. Aiemmin glomerulaarisen esteen läpäisevyyden ajateltiin riippuvan pääasiassa glomerulaarisen tyvikalvon koostumuksesta ja rakokalvon rakenteesta. Viimeaikaiset todisteet ovat kuitenkin osoittaneet, että endoteelillä on tärkeämpi ja suorempi rooli albumiinin läpäisevyyden määrittämisessä. Erityisesti endoteelin sulkusäleiköt täyttävällä glykokalixilla näyttää olevan merkitystä glomerulaarisen koon ja varausselektiivisyyden kannalta (28,29). Endoteelin glykokalixin poikkeavuudet voivat vaikuttaa (mikro)albuminuriaan, mutta niiden on myös todettu olevan osallisena ateroskleroosin patogeneesissä, mikä tarjoaa mahdollisen suoran yhteyden albuminurian ja sydän- ja verisuonitautien välille (30). Erityisesti tämä viimeaikainen tieto glomerulaarisen albumiinivuodon lisääntymisen ja yleistyneen verisuonisairauden mahdollisesta yhteisestä endoteelimekanismista valaisee uudella tavalla käsitystä, jonka mukaan mikroalbuminuria kuvastaa systeemistä transvaskulaarista albumiinivuotoa, joka saattaa altistaa aterogeenisten lipoproteiinihiukkasten voimakkaammalle tunkeutumiselle valtimon seinämään – Steno-hypoteesi (31). Tätä hypoteesia on testattu tutkimalla leimatun albumiinin transkapillaarista poistumisnopeutta transvaskulaarisen vuodon merkkiaineena henkilöillä, joilla ei ole mikroalbuminuriaa ja joilla on mikroalbuminuria. Merkityn albumiinin lisääntyneen transkapillaarisen poistumisnopeuden ja mikroalbuminurian välinen yhteys ei kuitenkaan näytä pitävän paikkaansa kaikissa olosuhteissa (31-33). Tuore eläintutkimus sitä vastoin viittasi siihen, että endoteelin glykokalixin häviäminen liittyy lisääntyneeseen läpäisevyyteen makromolekyyleille sepelvaltimoverenkierrossa (34).
Todennäköisesti sen hypoteesin testaamiseksi, jonka mukaan endoteelin hyperpermeabiliteetti makromolekyyleille on keskeisessä roolissa mikroalbuminurian ja sydän- ja verisuonisairauksien välisessä yhteydestä johtuvassa yhteydessähän, olisi selvitettävä häviääkö yhteys silloin, kun se korjataan pois vakioimalla makromolekyylien läpäisevyydestä johtuvaksi tekijöiksi (ks. esim, leimatun albumiinin transkapillaarinen karkaamisnopeus).
Aterotromboosi ymmärretään nykyisin prosessina, jossa endoteelin toimintahäiriö ja krooninen, matala-asteinen tulehdus ovat tärkeitä varhaisia tapahtumia. Krooninen, matala-asteinen tulehdus voi todellakin olla sekä endoteelin toimintahäiriön syy että seuraus, ja nämä kaksi ovat tiiviisti yhteydessä toisiinsa. Kroonista, matala-asteista tulehdusta voidaan arvioida mittaamalla plasman C-reaktiivisen proteiinin ja sytokiinien, kuten IL-6:n ja TNF-α:n, pitoisuuksia. Tällaisia merkkiaineita käyttävät tutkimukset ovat osoittaneet, että diabeteksen esiintymisestä riippumatta krooninen, matala-asteinen tulehdus on yhteydessä mikroalbuminurian esiintymiseen ja etenemiseen sekä aterotromboottisen taudin riskiin (35-37).
Edellä esitetyn perusteella endoteelin toimintahäiriö ja krooninen, matala-asteinen tulehdus ovat tärkeitä ehdokkaita selittämään mikroalbuminurian ja sydän- ja verisuonitautien välistä yhteyttä. Tutkimuksissa, joissa tätä hypoteesia on tutkittu, on kuitenkin (yllättäen) havaittu, että mikroalbuminuria, endoteelin toimintahäiriö ja matala-asteinen tulehdus, vaikka ne ovatkin tiiviisti yhteydessä toisiinsa, liittyivät itsenäisesti sydän- ja verisuonikuoleman riskiin (32,33). Tämä saattaa tarkoittaa, että näissä tutkimuksissa endoteelin toimintahäiriötä ja matala-asteista tulehdusta ei mitattu riittävän tarkasti. Vaihtoehtoisesti endoteelin toimintahäiriötyypit (erityisesti NO:n saatavuuden mittaukset ja endoteelin toiminnan biokemialliset merkkiaineet) ja matala-asteinen tulehdus (erityisesti C-reaktiivinen proteiini), joita testattiin, saattoivat olla merkityksettömiä kardiovaskulaarisen riskin kannalta mikroalbuminuriassa. Viimeinen huomioon otettava mahdollisuus on, että vaikka endoteelin toimintahäiriö ja matala-asteinen tulehdus liittyvätkin mikroalbuminuriaan, ne eivät selitä mikroalbuminurian ja sydän- ja verisuonitautien välistä yhteyttä.