Y a-t-il un processus physiopathologique commun sous-jacent à l’association entre la microalbuminurie et les maladies cardiovasculaires ?
La microalbuminurie et les maladies cardiovasculaires pourraient être liées non pas par un facteur de risque commun mais plutôt par un processus physiopathologique commun. Là encore, plusieurs hypothèses ont été avancées. L’une d’entre elles est que le dysfonctionnement de l’endothélium vasculaire est à l’origine à la fois de la microalbuminurie et de la maladie cardiovasculaire (voir les références 20 et 23 pour des analyses). Le dysfonctionnement endothélial peut être défini comme toute modification des propriétés endothéliales qui n’est pas adaptée à la préservation de la fonction de l’organe. Par conséquent, il existe de nombreux types de dysfonctionnement endothélial en fonction de la fonction affectée (par exemple, la régulation de l’hémostase et de la fibrinolyse, l’activité vasomotrice, la perméabilité aux macromolécules, l’adhésion des leucocytes, la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires). L’oxyde nitrique (NO) est un médiateur dérivé de l’endothélium particulièrement important en raison de ses propriétés vasodilatatrices, antiplaquettaires, antiprolifératives, antiadhésives, de réduction de la perméabilité et anti-inflammatoires. Le dysfonctionnement endothélial généralisé (c’est-à-dire affectant de nombreuses fonctions endothéliales) est désormais considéré comme un transducteur des facteurs de risque athérogènes et on pense qu’il joue un rôle important dans l’initiation et la progression de l’athérosclérose. Par conséquent, une association de la microalbuminurie avec un dysfonctionnement endothélial généralisé, si elle existe, pourrait expliquer pourquoi la microalbuminurie prédit fortement les maladies cardiovasculaires. En effet, la microalbuminurie dans le diabète de type 1 et de type 2 s’accompagne généralement d’un dysfonctionnement endothélial en ce qui concerne la régulation de l’hémostase, de la fibrinolyse, de l’adhésion des leucocytes et de la synthèse et/ou de la disponibilité du NO, tel qu’estimé par les taux plasmatiques des marqueurs de la fonction endothéliale tels que le facteur de von Willebrand, l’activateur tissulaire du plasminogène, la molécule soluble d’adhésion aux cellules vasculaires-1 et la sélectine E soluble, ainsi que par la vasodilatation dépendante de l’endothélium en réponse à une augmentation du débit ou à des agonistes tels que les agents cholinergiques (20,23). Par conséquent, le dysfonctionnement endothélial chez les personnes atteintes de diabète et de microalbuminurie est, à tout le moins, important. Il est extrêmement difficile de vérifier chez l’homme si cela se produit dans tous les lits vasculaires, mais c’est évidemment une question importante. Une petite étude a effectivement trouvé une réponse vasomotrice endothéliale perturbée associée à la microalbuminurie non seulement dans l’artère brachiale mais aussi dans les artères rénales interlobaires (24), mais nous n’avons pas connaissance d’études qui ont été faites, par exemple, dans la circulation coronaire.
On dispose de moins de données sur l’ampleur du dysfonctionnement endothélial chez les individus non diabétiques atteints de microalbuminurie, mais il a été suggéré que ce dysfonctionnement endothélial, comme dans le diabète, implique la régulation de l’hémostase, de la fibrinolyse, de l’adhésion des leucocytes et de la synthèse et/ou de la disponibilité du NO. Par exemple, une étude récente, importante et basée sur la population de 645 personnes (âge moyen 68 ans ; 248 avec un métabolisme du glucose normal, 137 avec un métabolisme du glucose altéré et 260 avec un diabète de type 2) a montré que la synthèse endothéliale du NO, estimée à partir de la dilatation endothélium-dépendante du flux de l’artère brachiale mesurée par ultrasons, était altérée chez les personnes diabétiques par rapport aux personnes non diabétiques et était également altérée chez les personnes avec une (micro)albuminurie par rapport aux personnes non diabétiques, qu’elles soient ou non diabétiques (25,26). Plus précisément, la dilatation de l’artère brachiale médiée par le flux était de 0,12 mm en présence de (micro)albuminurie (définie par un rapport albumine-créatinine urinaire ≥2 mg/mmol ; n = 93 ; 49 diabétiques) et de 0,18 mm en son absence (P = 0,002). Après ajustement en fonction de l’âge, du sexe, du diamètre artériel de base et d’autres facteurs de confusion potentiels, la dilatation médiée par le flux était inférieure de 0,038 mm (IC 95 % : 0,001 à 0,075) en présence de (micro)albuminurie (P = 0,04) et diminuait de façon linéaire entre les catégories de (micro)albuminurie (de 0,027 mm par augmentation de catégorie de (micro)albuminurie ; P = 0,007). La vasodilatation induite par la nitroglycérine, indépendante de l’endothélium, était similaire chez les individus avec et sans (micro)albuminurie. Tous les résultats étaient similaires chez les individus sans et avec diabète.
Ces résultats soutiennent le concept selon lequel une altération de la synthèse endothéliale du NO joue un rôle dans l’association de la microalbuminurie avec le risque de maladie cardiovasculaire, indépendamment de la présence ou non d’un diabète. En effet, plusieurs études ont montré que le dysfonctionnement endothélial précède et prédit l’apparition de la microalbuminurie chez les personnes diabétiques ou non (20,23). Il est donc tentant de postuler que le dysfonctionnement endothélial dans la microalbuminurie explique pourquoi la microalbuminurie est un marqueur constant de risque accru d’athérothrombose. Cela soulève à son tour la question de savoir comment un dysfonctionnement endothélial pourrait causer la microalbuminurie. L’albumine est une protéine relativement grande et chargée négativement (poids moléculaire 69 kD ; taille 36 Å). Le filtre à travers lequel l’albumine doit passer avant d’entrer dans l’urine, la paroi capillaire glomérulaire, est sélectif en termes de taille et de charge. On pense que la microalbuminurie est la conséquence d’une fuite accrue d’albumine à travers la paroi des capillaires glomérulaires en raison d’une perméabilité accrue de la paroi, d’une augmentation de la pression intraglomérulaire, ou des deux. Par exemple, l’hyperglycémie et l’hypertension sont des facteurs de risque généralement acceptés pour le développement de la microalbuminurie. Toutes deux peuvent augmenter la pression intraglomérulaire. En outre, l’hyperglycémie peut modifier la sélectivité de charge de la paroi capillaire glomérulaire, augmentant ainsi sa perméabilité. Dans un rein sain, >99% de l’albumine filtrée est réabsorbée dans les tubules proximaux. Certaines données suggèrent que la microalbuminurie, au moins chez les patients atteints de diabète de type 2, est associée non seulement à une augmentation du passage glomérulaire des protéines mais aussi à une absence d’augmentation compensatoire de la réabsorption tubulaire de l’albumine (27). Une augmentation prononcée de l’albumine filtrée par le glomérule conduira à un apport excessif d’albumine au tubule rénal, dépassant finalement la capacité de réabsorption tubulaire, et donc à une excrétion accrue d’albumine dans l’urine.
Théoriquement, un dysfonctionnement endothélial pourrait provoquer une albuminurie en augmentant la pression glomérulaire et la perméabilité de la barrière glomérulaire. Auparavant, on pensait que la perméabilité de la barrière glomérulaire dépendait principalement de la composition de la membrane basale glomérulaire et de la structure du diaphragme fendu. Cependant, des données récentes ont mis en évidence un rôle direct plus important de l’endothélium dans la détermination de la perméabilité à l’albumine. En particulier, le glycocalix qui remplit les fenestrons endothéliaux semble être important pour la taille des glomérules et la sélectivité de la charge (28,29). Les anomalies du glycocalix endothélial peuvent contribuer à la (micro)albuminurie, mais elles ont également été impliquées dans la pathogenèse de l’athérosclérose, fournissant ainsi un lien direct potentiel entre l’albuminurie et les maladies cardiovasculaires (30). En particulier, cette connaissance récente d’un possible mécanisme endothélial commun à l’augmentation de la fuite glomérulaire d’albumine et à la maladie vasculaire généralisée jette une lumière nouvelle sur le concept selon lequel la microalbuminurie reflète une fuite systémique transvasculaire d’albumine, qui pourrait prédisposer à une plus grande pénétration des particules lipoprotéiques athérogènes dans la paroi artérielle – l’hypothèse de Steno (31). Cette hypothèse a été testée en examinant le taux d’échappement transcapillaire de l’albumine marquée, en tant que marqueur de la fuite transvasculaire, chez des individus sans et avec microalbuminurie. Cependant, l’association entre l’augmentation du taux d’échappement transcapillaire de l’albumine marquée et la microalbuminurie ne semble pas se vérifier dans toutes les circonstances (31-33). Une étude animale récente, à l’inverse, a bien suggéré que la perte de glycocalix endothélial est associée à une perméabilité accrue aux macromolécules dans la circulation coronaire (34).
Enfin, pour tester l’hypothèse selon laquelle l’hyperperméabilité endothéliale aux macromolécules joue un rôle central dans l’association entre la microalbuminurie et les maladies cardiovasculaires, il faudrait chercher à savoir si cette association disparaît après ajustement en fonction de la perméabilité macromoléculaire (c’est-à-dire, Le taux d’échappement transcapillaire de l’albumine marquée).
L’athérothrombose est actuellement comprise comme un processus dans lequel le dysfonctionnement endothélial et l’inflammation chronique de bas grade sont des événements précoces importants. En effet, une inflammation chronique de bas grade peut être à la fois la cause et la conséquence d’un dysfonctionnement endothélial, et les deux sont étroitement liés. L’inflammation chronique de bas grade peut être évaluée par la mesure des taux plasmatiques de protéine C-réactive et de cytokines telles que l’IL-6 et le TNF-α. Des études utilisant de tels marqueurs ont montré que, indépendamment de la présence d’un diabète, une inflammation chronique de bas grade est associée à l’apparition et à la progression de la microalbuminurie et au risque de maladie athérothrombotique (35-37).
Au vu des considérations ci-dessus, le dysfonctionnement endothélial et l’inflammation chronique de bas grade sont des candidats importants pour expliquer l’association entre la microalbuminurie et les maladies cardiovasculaires. Néanmoins, les études qui ont examiné cette hypothèse ont observé (de manière inattendue) que la microalbuminurie, le dysfonctionnement endothélial et l’inflammation de bas grade, bien qu’étroitement liés, étaient indépendamment associés au risque de décès cardiovasculaire (32,33). Cela peut signifier que, dans ces études, le dysfonctionnement endothélial et l’inflammation de bas grade n’ont pas été mesurés avec suffisamment de précision. Il se peut aussi que les types de dysfonctionnement endothélial (en particulier les mesures de la disponibilité du NO et les marqueurs biochimiques de la fonction endothéliale) et d’inflammation de bas grade (en particulier la protéine C-réactive) testés n’aient pas été pertinents par rapport au risque cardiovasculaire dans la microalbuminurie. Une dernière possibilité à considérer est que le dysfonctionnement endothélial et l’inflammation de bas grade, bien qu’associés à la microalbuminurie, n’expliquent pas le lien entre la microalbuminurie et les maladies cardiovasculaires.