Is There a Common Pathophysiologic Process Underlying the Association between Microalbuminuria and Cardiovascular Disease?
Mikroalbuminuria i choroba sercowo-naczyniowa mogą być powiązane nie przez wspólny czynnik ryzyka, ale raczej przez wspólny proces patofizjologiczny. Również w tym przypadku wysunięto kilka hipotez. Jedną z nich jest to, że dysfunkcja śródbłonka naczyniowego jest przyczyną zarówno mikroalbuminurii, jak i chorób układu sercowo-naczyniowego (przeglądy – patrz piśmiennictwo 20,23). Dysfunkcję śródbłonka można zdefiniować jako każdą zmianę właściwości śródbłonka, która jest nieodpowiednia w odniesieniu do zachowania funkcji narządu. Dlatego też istnieje wiele rodzajów dysfunkcji śródbłonka, w zależności od tego, która funkcja jest zaburzona (np. regulacja hemostazy i fibrynolizy, aktywność naczynioruchowa, przepuszczalność dla makrocząsteczek, adhezja leukocytów, proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń). Tlenek azotu (NO) jest szczególnie ważnym mediatorem pochodzącym ze śródbłonka ze względu na jego właściwości wazodylatacyjne, przeciwpłytkowe, antyproliferacyjne, antyadhezyjne, zmniejszające przepuszczalność i przeciwzapalne. Uogólniona dysfunkcja śródbłonka (tj. wpływająca na wiele funkcji śródbłonka) jest obecnie uznawana za czynnik przenoszący aterogenne czynniki ryzyka i uważa się, że odgrywa ważną rolę zarówno w inicjacji, jak i progresji miażdżycy. Dlatego związek mikroalbuminurii z uogólnioną dysfunkcją śródbłonka, jeśli istnieje, mógłby wyjaśnić, dlaczego mikroalbuminuria silnie prognozuje chorobę sercowo-naczyniową. Istotnie, mikroalbuminurii w cukrzycy typu 1 i typu 2 zwykle towarzyszy dysfunkcja śródbłonka w odniesieniu do regulacji hemostazy, fibrynolizy, adhezji leukocytów oraz syntezy i/lub dostępności NO, co ocenia się na podstawie osoczowych poziomów markerów funkcji śródbłonka, takich jak czynnik von Willebranda, tkankowy aktywator plazminogenu, rozpuszczalna cząsteczka adhezyjna komórek naczyniowych-1 i rozpuszczalna E-selektyna oraz przez zależną od śródbłonka wazodylatację w odpowiedzi na wzrost przepływu lub agonistów, takich jak środki cholinergiczne (20,23). Dlatego dysfunkcja śródbłonka u osób z cukrzycą i mikroalbuminurią jest co najmniej rozległa. To, czy występuje ona we wszystkich łożyskach naczyniowych, jest niezwykle trudne do sprawdzenia u ludzi, ale oczywiście jest to ważne pytanie. W jednym małym badaniu stwierdzono zaburzoną odpowiedź wazomotoryczną śródbłonka związaną z mikroalbuminurią nie tylko w tętnicy ramiennej, ale także w tętnicach międzyłopatkowych nerek (24), ale nie są nam znane żadne badania, które zostały przeprowadzone, na przykład, w krążeniu wieńcowym.
Mniej jest danych dotyczących stopnia dysfunkcji śródbłonka u osób bez cukrzycy z mikroalbuminurią, ale sugeruje się, że taka dysfunkcja śródbłonka, podobnie jak w cukrzycy, obejmuje regulację hemostazy, fibrynolizy, adhezji leukocytów oraz syntezy i/lub dostępności NO. Na przykład niedawne, duże, populacyjne badanie 645 osób (średni wiek 68 lat; 248 z prawidłowym metabolizmem glukozy, 137 z upośledzonym metabolizmem glukozy i 260 z cukrzycą typu 2) wykazało, że śródbłonkowa synteza NO, oceniana na podstawie ultradźwiękowych pomiarów zależnej od przepływu dylatacji śródbłonka tętnicy ramiennej, była upośledzona u osób z cukrzycą w porównaniu z osobami bez cukrzycy, a także była upośledzona u osób z (mikro)albuminurią w porównaniu z osobami bez cukrzycy, niezależnie od tego, czy chorowały na cukrzycę (25,26). W szczególności, rozszerzenie tętnicy ramiennej pod wpływem przepływu wynosiło 0,12 mm w obecności (mikro)albuminurii (zdefiniowanej jako stosunek albumina-kreatynina w moczu ≥2 mg/mmol; n = 93; 49 z cukrzycą) i 0,18 mm przy jej braku (P = 0,002). Po skorygowaniu o wiek, płeć, wyjściową średnicę tętnicy i inne potencjalne czynniki zakłócające, rozszerzenie wspomagane przepływem było o 0,038 mm (95% CI 0,001 do 0,075) mniejsze w obecności (mikro)albuminurii (P = 0,04) i zmniejszało się liniowo w różnych kategoriach (mikro)albuminurii (o 0,027 mm na każdy wzrost kategorii (mikro)albuminurii; P = 0,007). Niezależna od śródbłonka, indukowana nitrogliceryną wazodylatacja była podobna u osób z i bez (mikro)albuminurii. Wszystkie wyniki były podobne u osób bez i z cukrzycą.
Te wyniki wspierają koncepcję, że upośledzona śródbłonkowa synteza NO odgrywa rolę w stowarzyszeniu mikroalbuminurii z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych niezależnie od tego, czy cukrzyca jest obecna. Rzeczywiście, w kilku badaniach wykazano, że dysfunkcja śródbłonka poprzedza i przewiduje wystąpienie mikroalbuminurii u osób bez cukrzycy i z cukrzycą (20,23). Kuszące jest zatem postulowanie, że dysfunkcja śródbłonka w mikroalbuminurii wyjaśnia, dlaczego mikroalbuminuria jest stałym markerem zwiększonego ryzyka aterotrombozy. To z kolei rodzi pytanie, w jaki sposób dysfunkcja śródbłonka może powodować mikroalbuminurię. Albumina jest stosunkowo dużym, ujemnie naładowanym białkiem (masa cząsteczkowa 69 kD; rozmiar 36 Å). Filtr, przez który albumina musi przejść zanim dostanie się do moczu, ściana kapilary kłębuszka nerkowego, jest selektywny pod względem wielkości i ładunku. Uważa się, że mikroalbuminuria jest konsekwencją zwiększonego przecieku albuminy przez ścianę kapilary kłębuszka nerkowego w wyniku zwiększonej przepuszczalności ściany, zwiększonego ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego lub obu tych czynników. Na przykład, hiperglikemia i wysokie ciśnienie tętnicze są ogólnie przyjętymi czynnikami ryzyka rozwoju mikroalbuminurii. Oba te czynniki mogą zwiększać ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ponadto hiperglikemia może zmieniać selektywność ładunku w ścianie kapilar kłębuszków nerkowych, zwiększając ich przepuszczalność. W zdrowej nerce >99% przefiltrowanej albuminy jest reabsorbowane w kanalikach proksymalnych. Niektóre dane sugerują, że mikroalbuminuria, przynajmniej u pacjentów z cukrzycą typu 2, jest związana nie tylko ze zwiększonym pasażem białek przez kłębuszki, ale także z brakiem kompensacyjnego wzrostu reabsorpcji cewkowej albumin (27). Wyraźny wzrost albuminy filtrowanej przez kłębuszek doprowadzi do nadmiernej podaży albuminy do kanalika nerkowego, ostatecznie przekraczając zdolność reabsorpcji kanalikowej, a tym samym do zwiększonego wydalania albuminy z moczem.
Teoretycznie dysfunkcja śródbłonka może powodować albuminurię poprzez zwiększenie ciśnienia kłębuszkowego i przepuszczalności bariery kłębuszkowej. Wcześniej sądzono, że przepuszczalność bariery kłębuszkowej zależy głównie od składu błony podstawnej kłębuszka i struktury przepony szczelinowej. Ostatnie dowody wskazują jednak na ważniejszą, bezpośrednią rolę śródbłonka w określaniu przepuszczalności dla albumin. W szczególności, glikokaliks, który wypełnia fenestry śródbłonka wydaje się być ważny dla wielkości kłębuszka i selektywności ładunku (28,29). Nieprawidłowości w glikokaliksie śródbłonka mogą przyczyniać się do (mikro)albuminurii, ale również zostały włączone w patogenezę miażdżycy, zapewniając w ten sposób potencjalny bezpośredni związek między albuminurią a chorobą sercowo-naczyniową (30). W szczególności, ta ostatnia wiedza o możliwym wspólnym śródbłonkowym mechanizmie zwiększonego kłębuszkowego wycieku albuminy i uogólnionej choroby naczyniowej rzuca nowe światło na koncepcję, że mikroalbuminuria odzwierciedla systemowy przeznaczyniowy wyciek albuminy, który może predysponować do większej penetracji aterogennych cząsteczek lipoprotein do ściany tętnicy – Hipoteza Steno (31). Hipoteza ta była testowana poprzez badanie szybkości ucieczki przezbłonowej znakowanej albuminy, jako markera przecieku przez naczynia, u osób bez i z mikroalbuminurią. Jednak związek między zwiększoną szybkością ucieczki przezkapilarnej znakowanej albuminy a mikroalbuminurią nie wydaje się mieć miejsca w każdych okolicznościach (31-33). Ostatnie badanie na zwierzętach, odwrotnie, sugerowało, że utrata glikokaliksu śródbłonka jest związana ze zwiększoną przepuszczalnością dla makrocząsteczek w krążeniu wieńcowym (34).
Idealnie, aby przetestować hipotezę, że hiperprzepuszczalność śródbłonka dla makrocząsteczek odgrywa główną rolę w stowarzyszeniu między mikroalbuminurią a chorobą sercowo-naczyniową, należałoby zbadać, czy to stowarzyszenie znika, gdy jest dostosowane do przepuszczalności makrocząsteczek (tj, transcapillary escape rate of labeled albumin).
Atherothrombosis obecnie jest rozumiany jako proces, w którym dysfunkcja śródbłonka i przewlekłe, niskostopniowe zapalenie są ważnymi wczesnymi wydarzeniami. Rzeczywiście, przewlekły, niski stopień zapalenia może być zarówno przyczyną jak i konsekwencją dysfunkcji śródbłonka, i te dwa są ściśle powiązane. Przewlekły, nisko zaawansowany stan zapalny może być oceniany poprzez pomiar stężenia w osoczu białka C-reaktywnego i cytokin takich jak IL-6 i TNF-α. Badania z zastosowaniem takich markerów wykazały, że niezależnie od obecności cukrzycy, przewlekłe zapalenie o niskim stopniu nasilenia wiąże się z występowaniem i progresją mikroalbuminurii oraz z ryzykiem choroby aterotrombotycznej (35-37).
W świetle powyższych rozważań, dysfunkcja śródbłonka i przewlekłe zapalenie o niskim stopniu nasilenia są ważnymi kandydatami do wyjaśnienia związku między mikroalbuminurią a chorobami układu sercowo-naczyniowego. Niemniej jednak w badaniach, w których badano tę hipotezę, (nieoczekiwanie) zaobserwowano, że mikroalbuminuria, dysfunkcja śródbłonka i nisko zaawansowany stan zapalny, chociaż ściśle powiązane, były niezależnie związane z ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (32,33). Może to oznaczać, że w tych badaniach dysfunkcja śródbłonka i zapalenie o niskim stopniu nasilenia nie były mierzone z wystarczającą precyzją. Alternatywnie, badane rodzaje dysfunkcji śródbłonka (szczególnie miary dostępności NO i biochemiczne markery funkcji śródbłonka) i nisko zaawansowanego zapalenia (szczególnie białko C-reaktywne) mogły być nieistotne w odniesieniu do ryzyka sercowo-naczyniowego w mikroalbuminurii. Ostatnią możliwością do rozważenia jest to, że dysfunkcja śródbłonka i niski stopień zapalenia, chociaż związane z mikroalbuminurią, nie wyjaśniają związku między mikroalbuminurią a chorobą sercowo-naczyniową.
.