Toxicitatea blocantelor canalelor de calciu

De Nancy G. Murphy, MD

Introducere

Blocantele canalelor de calciu (BCC) sunt utilizate pe scară largă pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, anginei pectorale, tahiaritmiilor și profilaxia migrenei. Rapoartele de toxicitate gravă a BCC au crescut din cauza utilizării pe scară largă a acestei clase de medicamente. În plus, ingestia preparatelor cu eliberare susținută poate duce la o toxicitate întârziată și prelungită.

Prezentare de caz

Un bărbat în vârstă de 42 de ani s-a prezentat la patru ore după o ingestie sinucigașă de verapamil. În drum spre spital, pacientul avea semne vitale normale și era treaz și alert. La sosirea la serviciul de urgență, s-a administrat pe cale orală o singură doză de cărbune activat (60 gm), iar pacientul a fost plasat pe un monitor cardiac. Ritmul său cardiac a fost de 80 de bătăi pe minut, iar tensiunea arterială a fost de 120/80 mm Hg. În decurs de o oră, pacientul a devenit letargic și atât frecvența pulsului, cât și tensiunea arterială au început să scadă rapid. Banda de ritm a arătat un ritm joncțional lent cu bătăi sinusale ocazionale:

Atropina nu a avut niciun efect asupra ritmului său cardiac de 40 bpm, iar fluidele intravenoase nu i-au îmbunătățit tensiunea arterială de 70/40 mmHg. Glucagonul, 5 mg IV, și clorura de calciu (în total 5 fiole de soluție 10%) nu au avut niciun efect asupra hemodinamicii sale, la fel ca și stimularea transcutanată. S-a administrat, de asemenea, un bolus de insulină și dextroză, cu efect minim, în timp ce s-a început administrarea de dopamină și norepinefrină. În cele din urmă, a fost introdus un stimulator cardiac transvenos, cu normalizarea ulterioară a ritmului său cardiac și a tensiunii arteriale. Medicamentele intravenoase au fost în cele din urmă deconectate și pacientul s-a recuperat fără alte evenimente. El a fost transferat la psihiatrie în ziua de spitalizare nr. 4.

Întrebări

1. Care este fiziopatologia intoxicației cu CCB și care sunt simptomele și semnele tipice de prezentare?
2. Ce proceduri de decontaminare trebuie efectuate în cazul supradozajului acut cu CCB?
3. Când un pacient poate fi eliberat din punct de vedere medical în condiții de siguranță?
4. Care sunt opțiunile de tratament pentru intoxicația cu BCC?

Fiziopatologie

BCC blochează intrarea intracelulară a calciului prin legarea canalelor de calciu de tip L localizate în principal în mușchiul neted cardiac și vascular. Rezultatele includ scăderea vitezei de declanșare a stimulatorului nodului sinusal, scăderea vitezei de conducere prin nodulul AV, scăderea contractilității cardiace și scăderea tonusului vascular. Diferitele BCC au grade diferite de efect asupra acestor funcții fiziologice: verapamilul are efecte depresive predominant asupra conducerii nodului SA/AV și asupra contractilității miocardice. Diltiazemul are o acțiune similară cu cea a verapamilului, dar produce mai puțină depresie cardiacă la doze terapeutice. Nifedipina și alte dihidropiridine acționează preferențial asupra mușchiului neted vascular, ducând la vasodilatație; efectul lor asupra conducerii cardiace este nesemnificativ în doze terapeutice. Cu toate acestea, în supradozaj, se poate pierde selectivitatea agenților specifici. Efectele extracardiacale ale BCC includ letargie, confuzie, convulsii (rare), hiperglicemie și acidoză lactică prin hipoperfuzie.

Prezentare clinică

Manifestările cardiace ale toxicității BCC sunt în esență o extensie a efectelor lor terapeutice. O toxicitate gravă poate apărea chiar și cu doze terapeutice de BCC la persoanele cu afecțiuni cardiace subiacente, iar efecte similare sunt observate la persoanele sănătoase după supradozaj. Hipotensiunea arterială este o caracteristică comună a supradozajului de CCB și rezultă din diferite mecanisme. Vasodilatația poate duce la hipotensiune din cauza scăderii rezistenței vasculare sistemice; acesta este un efect al tuturor BCC-urilor. Alte mecanisme de hipotensiune sunt bradicardia severă și contractilitatea deprimată care duc la scăderea debitului cardiac și șoc. Inhibarea intrării calciului în celula miocardică, care este necesară pentru contracția musculară, are ca rezultat contractilitatea miocardică deprimată. Depresia indusă de verapamil și diltiazem a celulelor cardiace cu răspuns lent poate duce, de asemenea, la bradicardie sinusală sau stop cardiac și bloc AV, în special în contextul unei boli de conducere cardiacă preexistente.

Diagnostic

Hipotensiunea și bradicardia, în special în prezența stopului sinusal sau a blocului AV și în absența prelungirii QRS, trebuie să ridice suspiciunea privind toxicitatea BCC. Diagnosticul diferențial trebuie să includă agenții blocanți ai receptorilor beta și alte medicamente simpatolitice, precum și digoxina (care poate provoca bradiaritmii). Studiile de laborator trebuie să includă electroliți, glucoză, BUN, creatinină, nivelul de digoxină (dacă este cazul) și nivelul de lactat dacă este prezentă acidoza. Monitorizarea ECG și a pulsoximetriei sunt cruciale.

Tratament

Măsurile inițiale de tratament pentru toxicitatea BCC includ gestionarea adecvată a căilor respiratorii, evaluarea semnelor vitale și monitorizarea cardiacă continuă. Cărbunele activat trebuie administrat cât mai curând posibil, iar unele surse au susținut doze repetate pentru produsele cu eliberare susținută, deși eficacitatea cărbunelui multidozat nu este dovedită. Lavajul gastric poate fi util dacă ingestia a avut loc cu o oră înainte de tratament și dacă produsul nu este un preparat cu eliberare imediată. Irigarea întregului intestin este procedura preferată de decontaminare gastrointestinală în urma ingerării medicamentelor cu eliberare prelungită, cu excepția cazului în care pacientul este instabil hemodinamic sau are un ileus.

Tratarea farmacologică a toxicității BCC poate include utilizarea atropinei, calciului, glucagonului, dopaminei, epinefrinei, norepinefrinei, inamrinonei (sau a altui inhibitor al fosfodiesterazei) și terapia combinată cu doze mari de insulină și glucoză. Recomandările pentru tratament se bazează pe relativ puține studii pe animale, rapoarte de caz și serii de cazuri, precum și pe experiența empirică sau clinică. Trebuie subliniat faptul că nu există un „antidot” unic și previzibil pentru intoxicația cu BCC. În general, terapia trebuie să fie direcționată către mecanismul probabil de toxicitate.

Bradicardie

Pentru bradicardia refractară la atropină, se poate administra glucagon 5-10 mg bolus IV, urmat de o perfuzie de 5-10 mg/oră. Există rapoarte de caz și o anumită experiență anecdotică cu glucagonul care îmbunătățește conducerea în aceste cazuri, dar lipsesc studiile clinice care să susțină utilizarea sa. Stimularea cardiacă poate fi, de asemenea, eficientă, dar poate să nu ducă la „captare” sau conducerea semnalului electric poate fi afectată și nu există nicio garanție că captarea va îmbunătăți contractilitatea și tensiunea arterială.

Hipotensiunea arterială

Hipotensiunea arterială se poate datora vasodilatației sau inotropiei negative sau ambelor. Poate fi dificil de determinat care mecanism este implicat la un anumit pacient fără plasarea unei linii Swan-Ganz și măsurarea debitului cardiac și calcularea rezistenței vasculare periferice. Cu toate acestea, se adoptă adesea o abordare empirică de tip încercare-eroare. Vasodilatația este tratată cu lichide intravenoase și vasoconstrictoare directe, cum ar fi norepinefrina sau fenilefrina.

Efectele inotropice negative pot fi inversate de o serie de tratamente.

1. Calciul poate inversa efectele inotropice negative ale BCC și poate inversa parțial toxicitatea electrofiziologică, dar pare să nu aibă niciun efect în inversarea vasodilatației. Doza eficientă de calciu a fost dezbătută. În general, bolusurile intravenoase inițiale de calciu (un gram de gluconat sau clorură de calciu) urmate de o perfuzie continuă cu monitorizarea calciului seric reprezintă o abordare rezonabilă, folosind profilul hemodinamic ca ghid pentru dozare. Se urmărește un calciu seric de aproximativ 13-15 mg/dl, cel puțin inițial. Administrarea de doze mari de calciu a fost descrisă în cazul supradozajului de BCC, rezultând niveluri tranzitorii de calciu seric de până la 23,8 mg/dl, fără efecte adverse aparente. Clorura de calciu furnizează mai mult calciu disponibil pe gram decât gluconatul de calciu. Trebuie avut grijă să se prevină extravazarea clorurii de calciu în țesuturi, deoarece poate apărea necroza cutanată. Ca urmare, liniile centrale pot fi calea preferată pentru perfuziile de clorură de calciu. Gluconatul de calciu nu prezintă același risc de leziuni cutanate în cazul în care are loc extravazarea. (Notă: poate fi periculos să se administreze calciu la un pacient cu toxicitate de digoxină; literatura mai veche sugerează că pot apărea aritmii. Studii mai recente au furnizat rezultate contradictorii.)
2. La pacienții care nu răspund imediat la calciu, o perfuzie de dopamină (5-20 mcg/kg/min) sau epinefrină (1 mcg/min titrat în sus, după cum este necesar) poate asigura un suport inotropic mediat de beta-1. Inamrinona (0,75 mg/kg urmată de perfuzie la 5-10 mcg/kg/min) a fost, de asemenea, administrată cu un oarecare succes.
3. Doza mare de insulină (cu coadministrarea de glucoză pentru a menține euglicemia) poate îmbunătăți semnificativ contractilitatea miocardică atunci când terapiile standard au eșuat. Insulina are activitate inotropică și permite miocardului să utilizeze energia, sub formă de carbohidrați, mai eficient. Rezultatul este creșterea contractilității miocardice și ameliorarea hipotensiunii. Doza sugerată de insulină este de 0,5-1,0 unități/kg/oră, care este mult mai mare decât dozele utilizate pentru tratarea cetoacidozei diabetice. Este necesară administrarea concomitentă de dextroză: pentru prima oră, o estimare rezonabilă a dozei este de 25 g IV, titrată în funcție de măsurătorile glicemiei. Necesarul mediu variază între 20-30 g/oră.
4. Glucagonul poate avea efecte inotropice pozitive la pacienții cu intoxicație cu blocanți beta-receptori și este posibil ca unii pacienți intoxicați cu BCC hipotensivi să răspundă cu creșteri ale tensiunii arteriale, deși nu există studii clinice care să susțină acest lucru. Glucagonul trebuie administrat în doze de 5-10 mg sub formă de bolus, urmat de o perfuzie de 5-10 mg/oră dacă administrarea în bolus este eficientă.
5. Pacingul, pompele cu balon intraaortic și bypass-ul extracorporeal au fost utilizate pentru șocul refractar în acest context.

Discutarea întrebărilor de caz și a punctelor cheie

1. CCB-urile blochează intrarea calciului în celule, având ca rezultat vasodilatația periferică și coronariană, reducerea contractilității cardiace, încetinirea conducerii AV și depresia nodului sinusal. Din punct de vedere clinic, acest lucru duce frecvent la bradicardie și hipotensiune arterială.
2. Decontaminarea agresivă a intestinelor poate fi salvatoare de vieți dacă este inițiată la scurt timp după supradozaj. Cărbunele activat este eficient în legarea CCB-urilor. La pacienții cu supradoze de produse cu eliberare prelungită trebuie utilizată irigarea intestinului întreg (cu o viteză de 2 L/oră), atât timp cât pacientul este stabil hemodinamic și nu are ileus.
3. Un pacient asimptomatic cu o ingestie de un CCB cu eliberare imediată trebuie să fie supravegheat pe un monitor cardiac timp de cel puțin 6-8 ore. Perioada de observație trebuie prelungită la 12-24 de ore dacă pacientul a ingerat un BCC cu eliberare prelungită. Durata mai lungă (24 de ore) este recomandată dacă ingestia a fost de verapamil cu eliberare susținută.
4. Nu există un antidot „magic bullet” pentru intoxicația cu CCB. Opțiunile de tratament pentru bradicardia indusă de CCB includ atropină, stimulare cardiacă și, eventual, calciu și glucagon. Hipotensiunea trebuie tratată mai întâi cu fluide intravenoase, apoi cu calciu, insulină/dextroză și vasopresoare. Cazurile refractare pot beneficia de stimulare, pompă cu balon intraaortic sau bypass extracorporal.

.