Toxicidade do Bloqueador dos Canais de Cálcio

Por Nancy G. Murphy, MD

Introdução

Bloqueadores dos Canais de Cálcio (CCB) são amplamente utilizados para o tratamento da hipertensão, angina de peito, taquiarritmias e profilaxia da enxaqueca. Relatos de toxicidade grave dos CCB têm aumentado devido ao uso generalizado desta classe de medicamentos. Além disso, a ingestão de preparações de liberação prolongada pode resultar em toxicidade retardada e prolongada.

Apresentação do caso

Um homem de 42 anos de idade apresentou quatro horas após uma ingestão suicida de verapamil. No caminho para o hospital, o paciente apresentava sinais vitais normais e estava acordado e alerta. Ao chegar ao serviço de emergência, uma única dose de carvão ativado (60 gm) foi administrada por via oral e o paciente foi colocado em um monitor cardíaco. O ritmo cardíaco era de 80 batimentos por minuto e a pressão arterial era de 120/80 mm Hg. Em uma hora, o paciente ficou letárgico e tanto a freqüência de pulso quanto a pressão sanguínea começaram a diminuir rapidamente. A faixa de ritmo mostrou um ritmo juncional lento com batimentos sinusais ocasionais:

Atropina não teve efeito sobre sua freqüência cardíaca de 40 bpm e fluidos intravenosos não melhoraram sua pressão sanguínea de 70/40 mmHg. Glucagon, 5 mg IV, e cloreto de cálcio (total de 5 ampolas de solução a 10%) não tiveram efeito na sua hemodinâmica, nem a estimulação transcutânea. Um bolus de insulina e dextrose também foram administrados com efeito mínimo, já que a dopamina e a norepinefrina foram iniciadas. Finalmente, foi inserido um marcapasso transvenoso, com posterior normalização do ritmo cardíaco e da pressão arterial. As drogas intravenosas acabaram por ser desmamadas e o paciente recuperou sem mais eventos. Ele foi transferido para psiquiatria no dia do hospital # 4.

Perguntas

1. Qual a fisiopatologia do envenenamento por CCB e quais são os sintomas e sinais típicos que apresentam?
2. Que procedimentos de descontaminação devem ser realizados para overdose aguda de CCB?
3. Quando um paciente pode ser clinicamente limpo?
4. Quais são as opções de tratamento para toxicidade CCB?

Patofisiologia

CCBs bloqueiam a entrada intracelular de cálcio através da ligação de canais de cálcio do tipo L localizados principalmente no músculo liso cardíaco e vascular. Os resultados incluem diminuição da taxa de disparo do marcapasso do nó sinusal, diminuição da taxa de condução através do nó AV, diminuição da contratilidade cardíaca, e diminuição do tônus vascular. Diferentes CCBs têm diferentes graus de efeito sobre essas funções fisiológicas: o verapamil tem efeitos depressivos predominantemente na condução nodal SA/AV e contratilidade miocárdica. O Diltiazem é semelhante em ação ao verapamil, mas produz menos depressão cardíaca em doses terapêuticas. A nifedipina e outras dihidropiridinas agem preferencialmente sobre o músculo liso vascular, resultando em vasodilatação; seu efeito sobre a condução cardíaca é insignificante em doses terapêuticas. No entanto, em overdose, a seletividade de agentes específicos pode ser perdida. Os efeitos extracardíacos da CCB incluem letargia, confusão, convulsões (raras), hiperglicemia e acidose láctica por hipoperfusão.

Apresentação clínica

As manifestações cardíacas da toxicidade da CCB são essencialmente uma extensão dos seus efeitos terapêuticos. A toxicidade grave pode ocorrer mesmo com doses terapêuticas de CCB’s em pessoas com doença cardíaca subjacente, e efeitos semelhantes são observados em pessoas saudáveis após uma overdose. A hipotensão é uma característica comum da overdose de CCB e resulta de diferentes mecanismos. A vasodilatação pode resultar em hipotensão devido à diminuição da resistência vascular sistêmica; este é um efeito de todos os CCB’s. Outros mecanismos de hipotensão são bradicardia severa e contratilidade deprimida que levam à diminuição do débito cardíaco e choque. A inibição da entrada de cálcio na célula miocárdica, necessária para a contração muscular, resulta em contratilidade miocárdica deprimida. A depressão induzida por verapamil e diltiazem das células cardíacas de resposta lenta também pode resultar em bradicardia ou parada sinusal e bloqueio AV, particularmente no quadro de doença de condução cardíaca preexistente.

Diagnóstico

Hipotensão e bradicardia, especialmente na presença de parada sinusal ou bloqueio AV e na ausência de prolongamento do QRS, deve levantar suspeitas quanto à toxicidade da CCB. O diagnóstico diferencial deve incluir agentes bloqueadores beta-receptores e outras drogas simpatolíticas, bem como digoxina (que pode causar bradiarritmias). Os estudos laboratoriais devem incluir eletrólitos, glicose, BUN, creatinina, nível de digoxina (se aplicável) e nível de lactato, se houver acidose. O ECG e a monitorização da oximetria de pulso são cruciais.

Tratamento

As medidas de tratamento inicial da toxicidade da CCB incluem o manejo apropriado das vias aéreas, avaliação dos sinais vitais e monitorização cardíaca contínua. O carvão ativado deve ser administrado o mais rápido possível, e algumas fontes têm defendido doses repetidas para produtos de liberação sustentada, embora a eficácia do carvão de multidose não esteja comprovada. A lavagem gástrica pode ser útil se a ingestão ocorreu dentro de uma hora antes do tratamento e o produto não é uma preparação de liberação imediata. A irrigação intestinal completa é o procedimento preferido de descontaminação gastrointestinal após a ingestão de medicamentos de liberação prolongada, a menos que o paciente seja hemodinamicamente instável ou tenha um íleo.

O manejo farmacológico da toxicidade da CCB pode incluir o uso de atropina, cálcio, glucagon, dopamina, epinefrina, norepinefrina, inamrinona (ou outro inibidor da fosfodiesterase) e terapia combinada de alta dose de insulina-glucose. As recomendações de tratamento são baseadas em relativamente poucos estudos com animais, relatos de casos e séries de casos, e experiência empírica ou clínica. Deve ser enfatizado que não existe um “antídoto” único e previsível para o envenenamento por CCB. Geralmente, a terapia deve ser direcionada ao provável mecanismo de toxicidade.

Bradicardia

Para bradicardia refratária à atropina, pode ser administrado glucagon 5-10 mg de bolo IV, seguido por uma infusão de 5-10 mg/hora. Há relatos de casos e alguma experiência anedótica com glucagon melhorando a condução nestes casos, mas faltam estudos clínicos que apóiem o seu uso. A estimulação cardíaca também pode ser eficaz, mas pode não resultar em “captura” ou a condução do sinal elétrico pode ser prejudicada, e não há garantia de que a captura melhorará a contratilidade e a pressão arterial.

Hipotensão

Hipotensão pode ser devida a vasodilatação ou inotropia negativa ou ambas. Pode ser difícil determinar qual mecanismo está envolvido em um determinado paciente sem colocar uma linha de Swan-Ganz e medir o débito cardíaco e calcular a resistência vascular periférica. No entanto, uma abordagem empírica de tentativa e erro é frequentemente adoptada. A vasodilatação é tratada com líquidos intravenosos e vasoconstritores diretos como norepinefrina ou fenilefrina.

Os efeitos inotrópicos negativos podem ser revertidos por uma série de tratamentos.

1. O cálcio pode reverter os efeitos inotrópicos negativos da CCB, e pode reverter parcialmente a toxicidade eletrofisiológica, mas parece não ter efeito na reversão da vasodilatação. A dose efetiva de cálcio tem sido debatida. Em geral, os bolos iniciais IV de cálcio (um grama de gluconato de cálcio ou cloreto) seguidos de infusão contínua com monitorização do cálcio sérico é uma abordagem razoável, utilizando o perfil hemodinâmico como guia para a dosagem. Apontar para um soro de cálcio de cerca de 13-15 mg/dl, pelo menos inicialmente. A administração de alta dose de cálcio tem sido descrita em overdose de CCB resultando em níveis séricos transitórios de cálcio tão altos quanto 23,8 mg/dl sem efeito adverso aparente. O cloreto de cálcio fornece mais cálcio disponível por grama do que o gluconato de cálcio. Deve-se tomar cuidado para prevenir a extravasação de cloreto de cálcio para os tecidos, pois pode ocorrer necrose da pele. Como resultado, as linhas centrais podem ser a via preferida para as infusões de cloreto de cálcio. O gluconato de cálcio não carrega o mesmo risco de lesão cutânea se a extravasação ocorrer. (Nota: pode ser perigoso administrar cálcio a um paciente com toxicidade por digoxina; a literatura mais antiga sugere que podem ocorrer arritmias. Estudos mais recentes têm fornecido resultados conflitantes.)
2. Em pacientes que não respondem imediatamente ao cálcio, uma infusão de dopamina (5-20 mcg/kg/min) ou epinefrina (1 mcg/min titulada para cima conforme necessário) pode fornecer suporte inotrópico mediado por beta-1. Inamrinona (0,75 mg/kg seguido de infusão a 5-10 mcg/kg/min) também tem sido administrada com algum sucesso.
3. Insulina de alta dose (com co-administração de glicose para manter a euglicemia) pode melhorar significativamente a contratilidade miocárdica quando as terapias padrão falharam. A insulina tem atividade inotrópica e permite que o miocárdio utilize energia, sob a forma de carboidratos, de forma mais eficiente. O resultado é o aumento da contratilidade miocárdica e a melhora da hipotensão. A dose sugerida de insulina é de 0,5-1,0 unidades/kg/h, que é muito superior às doses usadas para tratar a cetoacidose diabética. A administração concomitante de dextrose é necessária: para a primeira hora, uma dose razoável estimada é de 25 g IV, titulada de acordo com as medições de glicose no sangue. Os requisitos médios variam entre 20-30 g/hora.
4. Glucagon pode ter efeitos inotrópicos positivos em pacientes com envenenamento por beta-receptor bloqueador, e é possível que alguns pacientes hipotensos com CCB possam responder com elevações na pressão arterial, embora não existam ensaios clínicos que sustentem isto. Glucagon deve ser administrado em doses de 5-10 mg como bolus, seguido por uma infusão de 5-10 mg/hora se a dosagem de bolus for eficaz.
5. Bombas de balão intra-aórtico e bypass extracorpóreo têm sido usadas para choque refratário neste cenário.

Discussão de perguntas de casos e pontos-chave

1. CCB’s block entry of calcium into cells, resultando em vasodilatação periférica e coronária, redução da contratilidade cardíaca, diminuição da condução AV e depressão dos nós sinusais. Clinicamente, isto geralmente resulta em bradicardia e hipotensão.
2. A descontaminação intestinal agressiva pode salvar vidas se iniciada logo após uma overdose. O carvão activado é eficaz na ligação de CCB’s. A irrigação intestinal completa (a uma taxa de 2 L/hora) deve ser usada em pacientes com overdoses de produtos de liberação sustentada, desde que o paciente esteja hemodinamicamente estável e sem íleo.
3. Um paciente assintomático com ingestão de CCB de liberação imediata deve ser observado em um monitor cardíaco por pelo menos 6-8 horas. O período de observação deve ser estendido para 12-24 horas se o paciente ingeriu uma CCB de liberação sustentada. A maior duração (24 horas) é recomendada se a ingestão foi de liberação prolongada de verapamil.
4. Não há antídoto “bala mágica” para envenenamento por CCB. As opções de tratamento para bradicardia induzida por CCB incluem atropina, estimulação cardíaca, e possivelmente cálcio e glucagon. A hipotensão deve ser tratada primeiro com líquidos intravenosos, depois cálcio, insulina/dextrose e vasopressores. Os casos refratários podem se beneficiar da estimulação, bomba de balão intra-aórtica ou bypass extracorpóreo.