Calcium Channel Blocker Toxicity

By Nancy G. Murphy, MD

Introduction

Calcium channel blockers (CCB) są szeroko stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, dusznicy bolesnej, tachyarytmii i profilaktyce migreny. Doniesienia o poważnej toksyczności CCB wzrosły z powodu powszechnego stosowania tej klasy leków. Ponadto spożycie preparatów o przedłużonym uwalnianiu może powodować opóźnioną i długotrwałą toksyczność.

Prezentacja przypadku

42-letni mężczyzna zgłosił się do szpitala cztery godziny po samobójczym spożyciu werapamilu. W drodze do szpitala pacjent miał prawidłowe parametry życiowe, był przytomny i czujny. Po przybyciu na oddział ratunkowy podano doustnie pojedynczą dawkę węgla aktywowanego (60 g), a pacjenta umieszczono na monitorze serca. Jego tętno wynosiło 80 uderzeń na minutę, a ciśnienie krwi 120/80 mm Hg. W ciągu godziny pacjent stał się senny, a tętno i ciśnienie krwi zaczęły gwałtownie spadać. Pasek rytmu wykazał powolny rytm łączony z okazjonalnymi uderzeniami zatokowymi:

Atropina nie miała wpływu na częstość akcji serca wynoszącą 40 uderzeń na minutę, a płyny podawane dożylnie nie poprawiły ciśnienia krwi wynoszącego 70/40 mmHg. Glukagon, 5 mg dożylnie, i chlorek wapnia (łącznie 5 ampułek 10% roztworu) nie miały wpływu na hemodynamikę, podobnie jak stymulacja przezskórna. Podano również bolus insuliny i dekstrozy, co przyniosło minimalny efekt, podobnie jak rozpoczęcie podawania dopaminy i noradrenaliny. W końcu wszczepiono stymulator przezżylny, uzyskując normalizację częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego. Ostatecznie odstawiono leki dożylne i chory powrócił do zdrowia bez dalszych zdarzeń. Pacjent został przeniesiony na psychiatrię w dniu 4.

Pytania

1. Jaka jest patofizjologia zatrucia CCB i jakie są typowe objawy i oznaki?
2. Jakie procedury dekontaminacji należy przeprowadzić w przypadku ostrego przedawkowania CCB?
3. Kiedy pacjent może być bezpiecznie oczyszczony medycznie?
4. Jakie są opcje leczenia toksyczności CCB?

Patofizjologia

CCBs blokują wewnątrzkomórkowe wejście wapnia przez wiązanie kanałów wapniowych typu L zlokalizowanych głównie w mięśniach gładkich serca i naczyń. Rezultaty obejmują zmniejszoną szybkość odpalania stymulatora węzła zatokowego, zmniejszoną szybkość przewodzenia przez węzeł AV, zmniejszoną kurczliwość serca i zmniejszone napięcie naczyniowe. Różne CCBs mają różny stopień wpływu na te funkcje fizjologiczne: werapamil działa depresyjnie głównie na przewodzenie w węźle SA/AV i kurczliwość mięśnia sercowego. Diltiazem jest podobny w działaniu do werapamilu, ale w dawkach terapeutycznych wywołuje mniejszą depresję mięśnia sercowego. Nifedypina i inne dihydropirydyny działają preferencyjnie na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując ich rozszerzenie; ich wpływ na przewodnictwo w sercu jest nieistotny w dawkach terapeutycznych. W przypadku przedawkowania może jednak dojść do utraty selektywności działania poszczególnych środków. Pozasercowe efekty CCB’s obejmują senność, dezorientację, drgawki (rzadko), hiperglikemię i kwasicę mleczanową z hipoperfuzji.

Prezentacja kliniczna

Kardiologiczne manifestacje toksyczności CCB’s są zasadniczo rozszerzeniem ich efektów terapeutycznych. Poważna toksyczność może wystąpić nawet przy terapeutycznych dawkach CCB u osób z podstawową chorobą serca, a podobne efekty są obserwowane u zdrowych osób po przedawkowaniu. Hipotensja jest częstą cechą przedawkowania CCB i wynika z różnych mechanizmów. Rozszerzenie naczyń krwionośnych może powodować niedociśnienie z powodu zmniejszenia systemowego oporu naczyniowego; jest to efekt działania wszystkich CCB. Inne mechanizmy hipotensji to ciężka bradykardia i zmniejszenie kurczliwości, które prowadzą do zmniejszenia rzutu serca i wstrząsu. Zahamowanie wnikania wapnia do komórki mięśnia sercowego, który jest niezbędny do skurczu mięśnia, powoduje osłabienie kurczliwości mięśnia sercowego. Wywołana werapamilem i diltiazemem depresja wolno reagujących komórek mięśnia sercowego może również skutkować bradykardią zatokową lub zatrzymaniem i blokiem AV, szczególnie w ustawieniu wcześniej istniejącej choroby przewodzenia serca.

Diagnostyka

Nadciśnienie i bradykardia, szczególnie w obecności zatrzymania zatokowego lub bloku AV i przy braku wydłużenia zespołu QRS, powinny wzbudzić podejrzenie dotyczące toksyczności CCB. Diagnostyka różnicowa powinna obejmować środki blokujące receptory beta i inne leki sympatykolityczne, jak również digoksynę (która może powodować bradyarytmie). Badania laboratoryjne powinny obejmować elektrolity, glukozę, BUN, kreatyninę, poziom digoksyny (jeśli dotyczy) oraz poziom mleczanów, jeśli występuje kwasica. EKG i monitorowanie pulsoksymetrii są kluczowe.

Leczenie

Wstępne środki leczenia dla toksyczności CCB obejmują odpowiednie zarządzanie drogami oddechowymi, ocenę parametrów życiowych i ciągłe monitorowanie serca. Węgiel aktywowany powinien być podany tak szybko, jak to możliwe, a niektóre źródła zalecają powtarzanie dawek w przypadku produktów o przedłużonym uwalnianiu, chociaż skuteczność wielodawkowego węgla jest nieudowodniona. Płukanie żołądka może być przydatne, jeśli spożycie nastąpiło w ciągu godziny przed rozpoczęciem leczenia, a produkt nie jest preparatem o natychmiastowym uwalnianiu. Irygacja całego jelita jest preferowaną procedurą dekontaminacji przewodu pokarmowego po spożyciu leków o przedłużonym uwalnianiu, chyba że pacjent jest niestabilny hemodynamicznie lub ma niedrożność jelit.

Farmakologiczne leczenie toksyczności CCB może obejmować użycie atropiny, wapnia, glukagonu, dopaminy, epinefryny, noradrenaliny, inamrinonu (lub innego inhibitora fosfodiesterazy) i skojarzoną terapię insuliną i glukozą w dużej dawce. Zalecenia dotyczące leczenia oparte są na stosunkowo nielicznych badaniach na zwierzętach, opisach przypadków i seriach przypadków oraz doświadczeniu empirycznym lub klinicznym. Należy podkreślić, że nie ma jednego, przewidywalnego „antidotum” na zatrucie CCB. Ogólnie, leczenie powinno być skierowane na prawdopodobny mechanizm toksyczności.

Bradykardia

W przypadku bradykardii opornej na atropinę, glukagon 5-10 mg IV bolus może być podany, a następnie infuzja 5-10 mg/godzinę. Istnieją opisy przypadków i pewne anegdotyczne doświadczenia z glukagonem poprawiającym przewodzenie w takich przypadkach, ale brakuje badań klinicznych potwierdzających jego zastosowanie. Stymulacja serca może być również skuteczna, ale może nie skutkować „wychwytem” lub przewodzenie sygnału elektrycznego może być upośledzone i nie ma gwarancji, że wychwyt poprawi kurczliwość i ciśnienie krwi.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze może być spowodowane rozszerzeniem naczyń, ujemną inotropią lub obiema tymi przyczynami. Określenie, który mechanizm jest zaangażowany u danego pacjenta może być trudne bez założenia linii Swana-Ganza, zmierzenia rzutu serca i obliczenia obwodowego oporu naczyniowego. Często jednak stosuje się metodę empiryczną, polegającą na próbach i błędach. Wazodylatacja jest leczona za pomocą płynów dożylnych i bezpośrednich środków zwężających naczynia, takich jak noradrenalina lub fenylefryna.

Negatywne efekty inotropowe mogą być odwrócone przez szereg zabiegów.

1. Wapń może odwrócić negatywne efekty inotropowe CCB’s i może częściowo odwrócić elektrofizjologiczną toksyczność, ale wydaje się nie mieć wpływu na odwrócenie wazodylatacji. Efektywna dawka wapnia była dyskutowana. Ogólnie rzecz biorąc, początkowe dożylne bolusy wapnia (jeden gram glukonianu lub chlorku wapnia), a następnie ciągły wlew z monitorowaniem stężenia wapnia w surowicy jest rozsądnym podejściem, wykorzystującym profil hemodynamiczny jako wskazówkę do dawkowania. Należy dążyć do uzyskania stężenia wapnia w surowicy wynoszącego około 13-15 mg/dl, przynajmniej na początku. W przypadku przedawkowania CCB opisywano podawanie dużych dawek wapnia, co prowadziło do przejściowego wzrostu stężenia wapnia w surowicy do 23,8 mg/dl bez widocznych działań niepożądanych. Chlorek wapnia dostarcza więcej dostępnego wapnia na gram niż glukonian wapnia. Należy uważać, aby nie dopuścić do wynaczynienia chlorku wapnia do tkanek, ponieważ może dojść do martwicy skóry. W związku z tym preferowaną drogą podawania chlorku wapnia mogą być linie centralne. Glukonian wapnia nie wiąże się z takim samym ryzykiem uszkodzenia skóry w przypadku wynaczynienia. (Uwaga: podawanie wapnia pacjentowi z toksycznością digoksyny może być niebezpieczne; starsza literatura sugeruje możliwość wystąpienia arytmii. Nowsze badania dostarczyły sprzecznych wyników.)
2. W przypadku pacjentów, którzy nie reagują natychmiast na wapń, wlew dopaminy (5-20 mcg/kg/min) lub epinefryny (1 mcg/min miareczkowany w górę w zależności od potrzeb) może zapewnić wsparcie inotropowe z udziałem receptora beta-1. Z pewnym powodzeniem podawano również inamrinon (0,75 mg/kg, a następnie infuzję w dawce 5-10 mcg/kg/min).
3. Wysoka dawka insuliny (z jednoczesnym podawaniem glukozy w celu utrzymania euglikemii) może znacząco poprawić kurczliwość mięśnia sercowego, gdy standardowe metody leczenia zawiodły. Insulina ma działanie inotropowe i pozwala mięśniu sercowemu efektywniej wykorzystywać energię w postaci węglowodanów. Efektem tego jest zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego i poprawa hipotensji. Sugerowana dawka insuliny wynosi 0,5-1,0 jednostek/kg/godzinę i jest znacznie większa niż dawki stosowane w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Konieczne jest równoczesne podawanie dekstrozy: w ciągu pierwszej godziny rozsądna szacunkowa dawka wynosi 25 g dożylnie, miareczkowana zgodnie z pomiarami stężenia glukozy we krwi. Średnie zapotrzebowanie mieści się w zakresie 20-30 g/godzinę.
4. Glukagon może mieć pozytywne działanie inotropowe u pacjentów z zatruciem blokerami receptorów beta i możliwe jest, że niektórzy pacjenci z hipotensją zatruci CCB mogą reagować podwyższeniem ciśnienia krwi, chociaż nie ma badań klinicznych, które by to potwierdzały. Glukagon powinien być podawany w dawkach 5-10 mg jako bolus, a następnie we wlewie 5-10 mg/godzinę, jeśli dawkowanie bolusowe jest skuteczne.
5. Stymulacja, wewnątrzaortalne pompy balonowe i pomostowanie pozaustrojowe były stosowane w przypadku opornego na leczenie wstrząsu w tym otoczeniu.

Dyskusja pytań dotyczących przypadku i kluczowych punktów

1. CCB blokują wnikanie wapnia do komórek, co powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych i wieńcowych, zmniejszenie kurczliwości serca, spowolnienie przewodzenia AV i depresję węzła zatokowego. Klinicznie, często skutkuje to bradykardią i niedociśnieniem.
2. Agresywne odkażanie jelit może uratować życie, jeśli zostanie rozpoczęte wkrótce po przedawkowaniu. Węgiel aktywowany jest skuteczny w wiązaniu CCB’s. Nawadnianie całego jelita (z szybkością 2 L/godz.) powinno być stosowane u pacjentów z przedawkowaniem produktów o przedłużonym uwalnianiu, tak długo jak pacjent jest stabilny hemodynamicznie i nie ma niedrożności jelit.
3. Bezobjawowy pacjent z połknięciem CCB o natychmiastowym uwalnianiu powinien być obserwowany na monitorze serca przez co najmniej 6-8 godzin. Okres obserwacji powinien być przedłużony do 12-24 godzin, jeśli pacjent połknął CCB o przedłużonym uwalnianiu. Dłuższy czas obserwacji (24 godziny) jest zalecany, jeśli pacjent przyjął werapamil o przedłużonym uwalnianiu.
4. Nie ma „magicznej odtrutki” na zatrucie CCB. Opcje leczenia bradykardii wywołanej przez CCB obejmują atropinę, stymulację serca i ewentualnie wapń i glukagon. Hipotensja powinna być najpierw leczona płynami dożylnymi, następnie wapniem, insuliną/dekstrozą i wazopresorami. W opornych przypadkach można zastosować stymulację serca, wewnątrzaortalną pompę balonową lub pomostowanie pozaustrojowe.

.