Is There a Common Pathophysiologic Process Underlying the Association between Microalbuminuria and Cardiovascular Disease?
Microalbuminuria en hart- en vaatziekten zijn mogelijk niet aan elkaar gekoppeld door een gemeenschappelijke risicofactor, maar veeleer door een gemeenschappelijk pathofysiologisch proces. Ook hier zijn verschillende hypothesen geopperd. Een daarvan is dat disfunctie van het vasculaire endotheel zowel microalbuminurie als hart- en vaatziekten veroorzaakt (zie referenties 20,23 voor overzichten). Endotheliale disfunctie kan worden gedefinieerd als elke verandering in de endotheliale eigenschappen die ongeschikt is met het oog op het behoud van de orgaanfunctie. Daarom bestaan er vele soorten endotheliale disfunctie, afhankelijk van welke functie is aangetast (bv. de regulatie van hemostase en fibrinolyse, vasomotorische activiteit, permeabiliteit voor macromoleculen, leukocytenadhesie, vasculaire gladde spiercelproliferatie). Stikstofmonoxide (NO) is een bijzonder belangrijke, van het endotheel afgeleide mediatator wegens zijn vaatverwijdende, bloedplaatjesbestrijdende, proliferatiebestrijdende, adhesiebestrijdende, permeabiliteitverlagende en ontstekingsremmende eigenschappen. Algemene endotheeldisfunctie (d.w.z. die van invloed is op vele endotheelfuncties) wordt nu beschouwd als een overbrenger van atherogene risicofactoren en er wordt verondersteld dat deze een belangrijke rol speelt bij zowel het ontstaan als de progressie van atherosclerose. Daarom zou een associatie van microalbuminurie met gegeneraliseerde endotheeldisfunctie, indien deze bestaat, kunnen verklaren waarom microalbuminurie een sterke voorspeller is van hart- en vaatziekten. Inderdaad gaat microalbuminurie bij type 1 en type 2 diabetes meestal gepaard met endotheeldisfunctie met betrekking tot de regulatie van hemostase, fibrinolyse, leukocytenadhesie, en NO-synthese en/of -beschikbaarheid, zoals geschat aan de hand van plasmaspiegels van endotheelfunctiemarkers zoals von Willebrand factor, weefsel-type plasminogeen activator, oplosbaar vasculair cel adhesie molecuul-1, en oplosbaar E-selectine en door endotheel-afhankelijke vasodilatatie in reactie op een toename van de doorstroming of op agonisten zoals cholinerge middelen (20,23). Daarom is de endotheliale disfunctie bij personen met diabetes en microalbuminurie op zijn minst uitgebreid. Of dit in alle vasculaire bedden voorkomt is uiterst moeilijk te testen bij mensen, maar het is duidelijk een belangrijke vraag. Eén kleine studie vond wel een verstoorde endotheliale vasomotorische respons geassocieerd met microalbuminurie in niet alleen de brachiale slagader maar ook de renale interlobaire slagaders (24), maar we zijn niet op de hoogte van studies die zijn gedaan, bijvoorbeeld in de coronaire circulatie.
Er zijn minder gegevens over de mate van endotheeldisfunctie bij niet-diabetische personen met microalbuminurie, maar dergelijke endotheeldisfunctie is, net als bij diabetes, gesuggereerd om de regulatie van hemostase, fibrinolyse, leukocytenadhesie, en NO-synthese en/of -beschikbaarheid te betrekken. Een recent groot bevolkingsonderzoek bij 645 personen (gemiddelde leeftijd 68 jaar; 248 met een normaal glucosemetabolisme, 137 met een verstoord glucosemetabolisme en 260 met diabetes type 2) toonde bijvoorbeeld aan dat de endotheliale NO-synthese, zoals geschat op basis van ultrasoon gemeten endotheelafhankelijke, flow-mediated dilation van de arteria brachialis, verstoord was bij personen met diabetes in vergelijking met personen zonder diabetes en ook verstoord was bij personen met (micro)albuminurie in vergelijking met personen zonder diabetes (25,26). Meer specifiek, de flow-gemedieerde verwijding van de arteria brachialis was 0,12 mm in aanwezigheid van (micro)albuminurie (gedefinieerd als urine albumine-creatinine ratio ≥2 mg/mmol; n = 93; 49 met diabetes) en 0,18 mm in afwezigheid daarvan (P = 0,002). Na correctie voor leeftijd, geslacht, uitgangswaarde van de arteriële diameter en andere potentiële confounders, was de flow-mediated dilation 0,038 mm (95% CI 0,001 tot 0,075) lager in aanwezigheid van (micro)albuminurie (P = 0,04) en nam lineair af over de (micro)albuminurie categorieën (met 0,027 mm per categorie toename van (micro)albuminurie; P = 0,007). Endotheelonafhankelijke, door nitroglycerine geïnduceerde vasodilatatie was vergelijkbaar bij personen met en zonder (micro)albuminurie. Alle resultaten waren vergelijkbaar bij personen zonder en met diabetes.
Deze bevindingen ondersteunen het concept dat verminderde endotheliale NO-synthese een rol speelt in de associatie van microalbuminurie met het risico op hart- en vaatziekten, ongeacht of diabetes aanwezig is. Verschillende studies hebben namelijk aangetoond dat endotheeldisfunctie voorafgaat aan en een voorspellende invloed heeft op het ontstaan van microalbuminurie bij personen zonder en met diabetes (20,23). Het is daarom verleidelijk om te postuleren dat endotheeldisfunctie bij microalbuminurie verklaart waarom microalbuminurie een consistente marker is van een verhoogd risico op atherotrombose. Dit roept op zijn beurt de vraag op hoe endotheliale disfunctie microalbuminurie zou kunnen veroorzaken. Albumine is een relatief groot, negatief geladen eiwit (moleculair gewicht 69 kD; grootte 36 Å). Het filter waar albumine doorheen moet voordat het in de urine terechtkomt, de glomerulaire capillaire wand, is selectief qua grootte en lading. Microalbuminurie wordt verondersteld het gevolg te zijn van een verhoogde lekkage van albumine door de glomerulaire capillaire wand ten gevolge van een verhoogde permeabiliteit van de wand, een verhoogde intraglomerulaire druk, of beide. Zo zijn hyperglykemie en een hoge bloeddruk algemeen aanvaarde risicofactoren voor de ontwikkeling van microalbuminurie. Beide kunnen de intraglomerulaire druk verhogen. Bovendien kan hyperglykemie de ladingsselectiviteit van de glomerulaire capillaire wand veranderen, waardoor de permeabiliteit toeneemt. In een gezonde nier wordt >99% van het gefilterde albumine in de proximale tubuli geherabsorbeerd. Sommige gegevens suggereren dat microalbuminurie, in ieder geval bij patiënten met type 2 diabetes, niet alleen geassocieerd is met een verhoogde glomerulaire eiwitpassage, maar ook met een afwezigheid van een compenserende toename in tubulaire reabsorptie van albumine (27). Een uitgesproken toename van het door de glomerulus gefilterde albumine zal leiden tot een overmatige aanvoer van albumine naar de renale tubulus, waardoor uiteindelijk de tubulaire reabsorptiecapaciteit wordt overschreden, en dus tot een verhoogde albumine-excretie in de urine.
Theoretisch zou endotheliale disfunctie albuminurie kunnen veroorzaken door de glomerulaire druk en glomerulaire barrièrepermeabiliteit te verhogen. Voorheen werd gedacht dat de glomerulaire barrièrepermeabiliteit voornamelijk afhing van de samenstelling van het glomerulaire basaalmembraan en de structuur van het spleetdiafragma. Recente gegevens wijzen echter in de richting van een belangrijkere, directe rol van het endotheel bij het bepalen van de permeabiliteit voor albumine. In het bijzonder lijkt de glycocalix die de endotheliale fenestrae vult belangrijk te zijn voor glomerulaire grootte en ladingsselectiviteit (28,29). Afwijkingen in de endotheliale glycocalix kunnen bijdragen aan (micro)albuminurie, maar zijn ook betrokken bij de pathogenese van atherosclerose, waardoor een potentieel direct verband wordt gelegd tussen albuminurie en hart- en vaatziekten (30). In het bijzonder werpt deze recente kennis van een mogelijk gemeenschappelijk endotheelmechanisme voor verhoogde glomerulaire albuminelekkage en gegeneraliseerde vaatziekten een nieuw licht op het concept dat microalbuminurie een systemische transvasculaire lekkage van albumine weerspiegelt, die zou kunnen predisponeren voor een grotere penetratie van atherogene lipoproteïnedeeltjes in de slagaderwand – de Steno Hypothese (31). Deze hypothese is getest door onderzoek van de transcapillaire ontsnappingssnelheid van gelabeld albumine, als een marker van transvasculaire lekkage, bij personen zonder en met microalbuminurie. Het verband tussen een verhoogde transcapillaire ontsnappingssnelheid van gelabeld albumine en microalbuminurie lijkt echter niet onder alle omstandigheden op te gaan (31-33). Een recente dierstudie suggereerde daarentegen dat het verlies van endotheliale glycocalix geassocieerd is met een verhoogde permeabiliteit voor macromoleculen in de coronaire circulatie (34).
Om de hypothese te testen dat endotheliale hyperpermeabiliteit voor macromoleculen een centrale rol speelt in de associatie tussen microalbuminurie en hart- en vaatziekten, zou men moeten onderzoeken of deze associatie verdwijnt wanneer gecorrigeerd wordt voor macromoleculaire permeabiliteit (d.w.z, transcapillaire ontsnappingssnelheid van gelabeld albumine).
Atherothrombose wordt momenteel begrepen als een proces waarin endotheeldisfunctie en chronische, laaggradige ontsteking belangrijke vroege gebeurtenissen zijn. Inderdaad, chronische, laaggradige ontsteking kan zowel oorzaak als gevolg zijn van endotheeldisfunctie, en de twee zijn nauw met elkaar verbonden. Chronische, laaggradige ontsteking kan worden beoordeeld door het meten van plasmawaarden van C-reactief proteïne en cytokines zoals IL-6 en TNF-α. Studies met dergelijke markers hebben aangetoond dat, ongeacht de aanwezigheid van diabetes, chronische, laaggradige ontsteking geassocieerd is met het ontstaan en de progressie van microalbuminurie en met het risico op atherotrombotische aandoeningen (35-37).
In het licht van bovenstaande overwegingen zijn endotheeldisfunctie en chronische, laaggradige ontsteking belangrijke kandidaten om het verband tussen microalbuminurie en hart- en vaatziekten te verklaren. Studies die deze hypothese hebben onderzocht, hebben echter (onverwacht) geconstateerd dat microalbuminurie, endotheeldisfunctie en laaggradige ontsteking, hoewel nauw met elkaar verbonden, onafhankelijk van elkaar geassocieerd waren met het risico op cardiovasculair overlijden (32,33). Dit kan betekenen dat, in deze studies, endotheeldisfunctie en laaggradige ontsteking niet met voldoende precisie werden gemeten. Een andere mogelijkheid is dat de soorten endotheeldisfunctie (met name metingen van de beschikbaarheid van NO en biochemische markers van endotheelfunctie) en laaggradige ontsteking (met name C-reactief proteïne) die werden getest, irrelevant waren met betrekking tot het cardiovasculaire risico bij microalbuminurie. Een laatste mogelijkheid om te overwegen is dat endotheeldisfunctie en laaggradige ontsteking, hoewel geassocieerd met microalbuminurie, het verband tussen microalbuminurie en hart- en vaatziekten niet verklaren.