Abstract
Gastric glomus tumors (GGTs) zijn zeldzame mesenchymale tumoren. De meeste glomus tumoren komen voor in de distale delen van de extremiteiten. Hier, analyseerden wij retrospectief de kenmerken van GGTs van twee instellingen. De histologische en klinische bevindingen van alle GGT-gevallen van 2009 tot 2018 werden beoordeeld. De meest voorkomende locatie was het antrum, de gemiddelde leeftijd van de patiënten was 49,3 jaar, en de gemiddelde tumorgrootte was 2,1 cm. Microscopisch omringden kleine, ronde celknobbeltjes de uitbreiding van bloedvaten in een nestpatroon. Immunohistochemische testen voor vimentine en gladde spier actine (SMA) waren positief, en testen voor H-caldesmon en calponine waren gedeeltelijk positief. GGT is zeldzaam en wordt gemakkelijk verkeerd gediagnosticeerd voor de operatie. Immunohistochemie is echter nuttig voor de differentiële diagnose. De meerderheid van de GGT’s zijn goedaardig, en lokale chirurgie met volledige resectie is de meest effectieve behandelmethode.
1. Inleiding
Glomustumoren zijn mesenchymale tumoren die bestaan uit cellen die lijken op de gemodificeerde gladde spiercellen van het normale glomuslichaam. Deze tumoren komen meestal voor in de perifere zachte weefsels, vooral in de distale delen van de extremiteiten . Glomus tumoren omvatten 3 componenten: glomus cellen, bloedvaten, en gladde spieren. Volgens de relatieve verhoudingen van deze 3 componenten, kan de glomus tumor worden onderverdeeld in drie subtypes door middel van lichtmicroscopie onderzoek: (1) Solid glomus tumoren: dit type omvat ongeveer 75% van de glomus tumoren en is samengesteld uit nesten van glomus cellen rond capillaire-sized vaten. (2) Glomangioom: dit type omvat ongeveer 20% van de glomustumoren en wordt gekenmerkt door caverneuze hemangioom-achtige vasculaire structuren omgeven door kleine clusters van glomuscellen. (3) Glomangiomyoma: dit type is het zeldzaamst, met een algemene structuur vergelijkbaar met die van een solide tumor of hemangioom, maar met een overgang tussen typische cellen en spindelcellen die lijken op volwassen gladde spieren. Glomustumoren kunnen voorkomen op diepgelegen, viscerale plaatsen in het lichaam, waaronder de long, pancreas, lever, en gastro-intestinale en urogenitale tractus. Hier rapporteren wij de klinisch-pathologische en immunohistochemische kenmerken van maag glomus tumoren (GGTs) gezien in twee instellingen, met het doel een beter begrip te krijgen van deze zeldzame tumor en een referentie te bieden voor klinische behandeling.
2. Methoden
2.1. Patiënt- en casusselectie
Na goedkeuring van de institutionele beoordelingsraden van de twee deelnemende instellingen, selecteerden we specimens van patiënten met de diagnose GGT tussen januari 2009 en december 2018. Gegevens werden geëxtraheerd en verzameld uit de elektronische medische dossiers en pathologieverslagen van de patiënten en omvatten leeftijd, geslacht, locatie, grootte van de laesie, histopathologische kenmerken, en klinische follow-up (indien beschikbaar). Alle specimens werden gefixeerd in 4% gebufferde formaline en routinematig verwerkt. Twee pathologen voerden een herbeoordeling uit van de routine hematoxyline en eosine (HE) dia’s om de diagnose te bevestigen. Follow-up werd uitgevoerd in een kantooromgeving of door middel van een telefonisch interview.
2.2. Immunohistochemie
Elk chirurgisch specimen werd specifiek geresectioneerd; 4 µm dikke secties werden verkregen uit 10% formaline-ingevulde en in paraffine ingebedde weefselblokken, gevolgd door immunohistochemische kleuring met behulp van de volgende in de handel verkrijgbare antilichamen: vimentine (verdunning 1 : 200), gladde spier actine (SMA, verdunning 1 : 800), spierspecifieke actine (MAS, verdunning 1 : 100), calponine (verdunning 1 : 300), H-caldesmon (verdunning 1 : 100), CD34 (verdunning 1 : 200), panCK (AE1/AE3, verdunning 1 : 50), CD117 (verdunning 1 : 100), LCA (verdunning 1 : 100), S-100 proteïne (verdunning 1 : 300), NSE (verdunning 1 : 100), Chromogranine A (CgA, verdunning 1 : 200), en Synaptophysine (Syn, verdunning 1 : 100). Voor alle procedures werden geschikte positieve controlemonsters gebruikt. De binding van het antilichaam werd gedetecteerd met de universele immunoperoxidase-polymeermethode (EnVision-kit; Dako, Carpinteria, CA, USA). Een Dako-geautomatiseerd immunohistochemisch systeem (Dako, Carpinteria, CA, USA) werd gebruikt volgens het protocol van de fabrikant. De immunohistochemieresultaten werden onafhankelijk van elkaar geïnterpreteerd door 2 ervaren pathologen.
2.3. Reticulin Fiber Staining
Gomori Methenamine Silver werd gebruikt (BASO, Zhuhai, China).
3. Resultaten
3.1. Klinische kenmerken
De klinische kenmerken van de 21 patiënten zijn samengevat in tabel 1. Onder de patiënten bevonden zich 11 vrouwen en 10 mannen. De tumoren varieerden in grootte van 0,8 cm tot 3,5 cm, met een gemiddelde grootte van 2,1 cm (mediaan, 2 cm). De leeftijd bij het eerste onderzoek varieerde van 25 tot 68 jaar (gemiddeld, 49,3 jaar). Bij lichamelijk onderzoek werden drie asymptomatische patiënten gevonden. Bovendien onderging de 20e patiënt, wegens epigastrisch ongemak gedurende meer dan een maand, een endoscopische biopsie voor maagadenocarcinoom, gevolgd door een totale gastrectomie, en het pathologisch onderzoek toonde een GGT aan.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Pathologische kenmerken
Macroscopisch bedroeg de grootste diameter van de tumoren 0,8-3,5 cm. Op het snijvlak waren de tumoren stevig en solide of cystisch en grijs, grijsrood, grijswit of donkerbruin van kleur (figuur 1).
Histologisch waren de tumoren gelokaliseerd in de maag submucosa of muscularis en samengesteld uit glomuscellen rondom haarvaten (figuur 2). Sommige tumoren waren goed omcirkeld (figuur 3), en de anderen hadden onduidelijke grenzen. De glomuscellen waren klein, uniform, en rond zonder nucleair pleomorfisme, mitotische figuren, of necrose (figuur 4). Het stroma toonde hyalinisatie of myxoïde veranderingen bij sommige patiënten en ossificatie bij één patiënt (figuur 5). Sporadische mestcellen konden worden gezien in het stroma. Bij vele tumoren waren verwijde bloedvaten en/of lymfevaten zichtbaar in de omliggende muscularis (Figuur 3). Bij de 20ste patiënt, die een maagadenocarcinoom had, kon intramusculaire vaatverwijding ook van een afstand worden gezien in het perigastrische adenocarcinoom, en talrijke kankeremboli werden waargenomen in de intramusculaire vaten (Figuur 6). Bovendien had deze patiënt 17 metastatische lymfeklieren als gevolg van het adenocarcinoom.
Immunohistochemisch vertoonden de tumorcellen in alle 21 gevallen diffuse immunokleuring voor vimentine, SMA (figuur 7), MSA, en calponine. Gedeeltelijke expressie van H-caldesmon werd waargenomen. Plaatselijke of meer uitgebreide positiviteit voor Syn werd waargenomen in drie gevallen (figuur 8), maar alle tumoren waren negatief voor CgA en NSE. De resultaten voor de overige vlekken, waaronder AE1/AE3, CD117, LCA, S100 en CD34, waren allemaal negatief.
Pericellulaire net-achtige positiviteit voor reticulinevezels was bijna consistent (figuur 9).
3.3. Behandeling en follow-up gegevens
Zoals weergegeven in tabel 1, werden de maagtumoren van 18 patiënten weggesneden door middel van lokale resectie (segmentale resectie of endoscopische resectie). Subtotale gastrectomie werd uitgevoerd bij twee patiënten vanwege een vermoedelijke gastro-intestinale stromale tumor. Totale gastrectomie werd uitgevoerd vanwege maagcarcinoom bij de 20e patiënt.
Dertien patiënten werden opgevolgd (13-118 maanden; mediaan, 63,4 maanden), en er werden geen lokale recidieven gemeld. De 20ste patiënt, die maagcarcinoom had, onderging echter geen chemotherapie of andere adjuvante therapie en overleed 13 maanden na de operatie.
4. Discussie
Glomustumoren zijn zeldzaam en maken minder dan 2% van de weke delen tumoren uit. In bijna 10% van de gevallen gaat het echter om meerdere laesies. Deze tumor komt het meest voor in de huid of oppervlakkige weke delen, met name in de subunguale regio, en kan worden gevonden in diepe weke delen en interne organen (zoals de zenuwen, bot, penis, blaas, mediastinum, gastro-intestinale tractus, lever, en baarmoederhals) . Glomustumoren die in de maag voorkomen zijn betrekkelijk zeldzaam, en de aanvangsleeftijd is 19-90 jaar. De meeste tumoren komen voor bij mensen van middelbare leeftijd en ouderen, meestal bij vrouwen, en de meest voorkomende plaats is het antrum. In ons cohort, waren de aantallen mannen en vrouwen bijna gelijk. Patiënten worden vaak behandeld voor symptomen zoals epigastrisch ongemak, epigastrische pijn, en gastro-intestinale bloedingen in het bovenste deel van het lichaam. Kwaadaardige glomustumoren zijn vrij zeldzaam, goed voor minder dan 1% van de glomustumoren, en ze hebben over het algemeen een diepe locatie, maar kunnen zich ook op de huid bevinden.
De meeste GGT’s bevinden zich in de submucosa en muscularis propria van de maag, en mucosale verhoging is meestal zichtbaar onder een gastroscoop. De tumor omvat in het algemeen niet de mucosa, maar in sommige gevallen is erosie van het mucosale oppervlak, en de meeste tumoren worden gediagnosticeerd als gastro-intestinale stromale tumoren vóór de operatie. De diagnose hangt af van de pathologische morfologie en immunohistochemische resultaten.
De overgrote meerderheid van de glomuscellen vertoont geen atypie; zijn klein, rond en uniform van grootte; hebben duidelijke grenzen en helder cytoplasma; en zijn bleek of licht eosinofiel met ronde en gecentreerde kernen, fijn chromatine, en onduidelijke nucleoli. Af en toe vertonen neoplastische cellen atypie of veneuze invasie, maar geen andere negatieve manifestaties, zoals mitotische activiteit en/of pathologische mitose, en worden deze cellen als goedaardig beschouwd. Hyaliene of slijmerige degeneratie komt vaak voor in het tumorstroma, met af en toe calcificatie of ossificatie. Bovendien vertoont de kleuring reticulaire vezels rond tumorcellen, celnesten en vaten. Zowel elektronenmicroscopie als immunohistochemische observatie tonen kenmerken van gladde spierdifferentiatie. Onder elektronenmicroscopie blijkt het cytoplasma myofilamenteuze dichte lichaampjes te bevatten, met verbindingsstructuren tussen aangrenzende cellen en het keldermembraan rond de cellen. Immunohistochemische kleuring toont aan dat tumorcellen positief zijn voor SMA, vimentine, H-caldesmon, en calponine. Syn en CD34 kunnen positief zijn.
De meeste maagneoplasma’s kunnen aan de hand van deze histologische verschijnselen worden gediagnosticeerd. In onze studie, dertien gevallen waren vaste glomus tumoren (figuur 2), en drie gevallen waren glomangiomas. Nog eens vijf gevallen waren beide (figuur 3). Geen van de gevallen betrof glomangiomyoma. Zowel vimentine als SMA waren diffuus positief, en zowel H-caldesmon als calponine waren gedeeltelijk positief. Drie gevallen waren positief voor Syn.
Differentiële diagnose: Gastro-intestinale stromale tumor: dit type tumor vertoont endoscopische bevindingen die lijken op die van GGT; de cellen onder het stroma zijn fusiform en kort fusiform, met epithelioïde manifestaties. Het stroma is niet rijk aan bloedvaten of uitgezette aders. Immunohistochemische resultaten voor CD117, dog-1, en CD34 zijn positief, en SMA is positief, maar niet zo sterk als bij glomustumoren. Neuro-endocriene tumor, G1 (carcinoïde): het microscopisch tumorweefsel is rijk aan bloedvaten. De tumorcellen zijn consistent van grootte en zijn gerangschikt in een nestachtig patroon, maar zijn carcinoïde in het maagslijmvlies of de submucosa. De tumorcellen hebben een beperkt cytoplasma, het kernchromatine is relatief grof, en de celgrenzen zijn niet duidelijk. De cellen vertonen atypie. Immunohistochemische tests voor CgA, Syn, en panCK zijn positief, en SMA en vimentine negativiteit kan worden geïdentificeerd . Paraganglioom: paraganglioom in de maag is zeldzaam. De tumorcellen zijn samengesteld uit hoofdcellen en sustentaculaire cellen, die in nesten gerangschikt zijn en zich in organen rond de bloedvaten bevinden. Immunohistochemische analyses van de hoofdcellen zijn positief voor CgA en Syn, en de sustentaculaire cellen zijn positief voor S-100. (4) Hemangiopericytoom: verwijde bloedvaten kunnen zowel bij hemangiopericytoom als bij GGT worden gezien, maar de bloedvaten van hemangiopericytoom zijn meestal gewei-achtig. De omringende cellen zijn fusiform, CD34 is positief, en gladde spiermerkers zijn negatief. (5) Lymfoom: het is moeilijk om lymfoom van GGT te onderscheiden in vriescoupes. De grootte van de tumorcellen is relatief consistent, en de cellen zijn diffuus gerangschikt. Lymfoom kan gemakkelijk worden geïdentificeerd door immunohistochemie.
Behandeling en prognose: glomustumoren zijn goedaardige tumoren die eenvoudig kunnen worden geëxcideerd en een recidiefpercentage hebben van 10% . Atypische of maligne glomustumoren zijn uiterst zeldzaam en komen vaker voor als diep gelegen, grote tumoren in het gastro-intestinale systeem . Folpe et al. stelden de volgende diagnostische criteria voor kwaadaardige glomustumoren voor: >2 cm in diameter met een diepe locatie, zichtbare pathologische mitose, nucleaire atypie, en >5 mitotische cellen/50 HPF. Van de bovenstaande maligne indicatoren, als de tumor slechts >5 mitotische cellen/50 HPF heeft en de locatie oppervlakkig is, of als het alleen een grote omvang of alleen een diepe locatie heeft, kan het worden geclassificeerd als een glomustumor met onzeker maligne potentieel.
Sommige studies suggereren dat de bovenstaande criteria niet geschikt zijn voor GGT’s. GGT’s zijn diepe weke delen tumoren, en de maximale tumor diameter in meer dan de helft van de patiënten is groter dan 2 cm . Bovendien zijn er in de literatuur in totaal 11 patiënten met kwaadaardige GGT’s gerapporteerd met tumorgroottes variërend van 3 tot 14 cm, en 8 van de tumoren waren groter dan 5 cm . Daarom zou een grootte van 5 cm een meer geschikte indicator kunnen zijn voor het risico van GGT’s .
Chirurgische resectie van de meeste GGT’s heeft een goede prognose. In onze studie was de maximale diameter van 10 tumoren groter dan 2 cm, en de tumorgrens was onduidelijk. Na lokale resectie werden vijf patiënten gedurende 13-98 maanden gevolgd, en hun laatst gemelde conditie was goed.
De uitgebreide literatuur meldt dat slechts in enkele gevallen sprake was van metastasen, en dat de overgrote meerderheid van de gevallen goedaardige processen presenteerde. Wij zijn van mening dat patiënten met grote tumoren, een hoog heteromorfisme en actieve mitose een langdurige follow-up moeten ondergaan om aanvullende gegevens te verzamelen voor de diagnose van maligne GGT’s en om onnodige operaties te verminderen. Voor zover wij weten is dit het eerste verslag in de Engelstalige literatuur van een geval van een GGT met maagadenocarcinoom. De patiënt overleed dertien maanden na de operatie. Een eerder artikel meldde een geval van GGT met lymfoom. De patiënt ontwikkelde beenmerg betrokkenheid kort na de operatie. Deze twee gevallen wijzen erop dat de prognose van patiënten met een GGT vergezeld van andere kwaadaardige tumoren slecht is en mogelijk verband houdt met de verwijding van de bloedvaten in de maagwand, veroorzaakt door de GGT.
5. Conclusie
Samenvattend hebben we de klinisch-pathologische en immunohistochemische kenmerken van 21 GGT’s geanalyseerd. De meeste GGT’s zijn klinisch goedaardig, en immunohistochemie is nuttig voor de differentiële diagnose. Een lokale operatie met volledige resectie is de meest effectieve behandelmethode. Echter, follow-up gegevens waren niet beschikbaar in acht van onze gevallen (ongeveer 38%), met inbegrip van de tumor met de grootste omvang (3,5 cm). Daarom is het noodzakelijk om meer gevallen en follow-up gegevens te verzamelen. Onze gegevens tonen echter aan dat patiënten met maagadenocarcinoom mogelijk een slechte prognose hebben. Daarom, gezien de zeldzaamheid van deze tumor, zal het identificeren van meer gevallen ons helpen de prognose beter te begrijpen.