Abstract
Gastrische Glomustumoren (GGTs) sind seltene mesenchymale Tumoren. Die meisten Glomustumoren treten in den distalen Teilen der Extremitäten auf. Hier haben wir retrospektiv die Merkmale von GGTs aus zwei Einrichtungen analysiert. Die histologischen und klinischen Befunde aller GGT-Fälle von 2009 bis 2018 wurden überprüft. Die häufigste Lokalisation war das Antrum, das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 49,3 Jahren, und die durchschnittliche Tumorgröße betrug 2,1 cm. Mikroskopisch zeigten sich kleine, runde Zellknoten, die die Ausdehnung der Blutgefäße in einem Nestmuster umgaben. Immunhistochemische Tests auf Vimentin und Aktin der glatten Muskulatur (SMA) waren positiv, und Tests auf H-Caldesmon und Calponin waren teilweise positiv. GGT ist selten und wird vor der Operation leicht fehldiagnostiziert. Die Immunhistochemie ist jedoch für die Differentialdiagnose nützlich. Die meisten GGTs sind gutartig, und eine lokale Operation mit vollständiger Resektion ist die wirksamste Behandlungsmethode.
1. Einleitung
Glomustumore sind mesenchymale Tumore, die aus Zellen bestehen, die den modifizierten glatten Muskelzellen des normalen Glomuskörpers ähneln. Diese Tumoren treten am häufigsten in den peripheren Weichteilen auf, insbesondere in den distalen Teilen der Extremitäten. Glomustumoren bestehen aus 3 Komponenten: Glomuszellen, Blutgefäße und glatte Muskulatur. Je nach den relativen Anteilen dieser 3 Komponenten kann der Glomustumor durch lichtmikroskopische Untersuchung in drei Subtypen unterteilt werden: (1) Solide Glomustumoren: Dieser Typ umfasst etwa 75 % der Glomustumoren und besteht aus Nestern von Glomuszellen, die kapillargroße Gefäße umgeben. (2) Glomangiom: Dieser Typ macht etwa 20 % der Glomustumoren aus und ist durch kavernöse, hämangiomartige Gefäßstrukturen gekennzeichnet, die von kleinen Clustern von Glomuszellen umgeben sind. (3) Glomangiomyom: Dieser Typ ist am seltensten und weist eine Gesamtstruktur auf, die der eines soliden Tumors oder eines Hämangioms ähnelt, jedoch einen Übergang zwischen typischen Zellen und Spindelzellen aufweist, die der reifen glatten Muskulatur ähneln. Glomustumoren können an tiefliegenden, viszeralen Stellen im ganzen Körper auftreten, einschließlich der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, der Leber sowie des Magen-Darm- und Urogenitaltrakts. Hier berichten wir über die klinisch-pathologischen und immunhistochemischen Merkmale von Magen-Glomustumoren (GGTs), die in zwei Einrichtungen beobachtet wurden, mit dem Ziel, ein besseres Verständnis dieses seltenen Tumors zu erreichen und eine Referenz für die klinische Behandlung zu liefern.
2. Methoden
2.1. Patienten- und Fallauswahl
Nach Einholung der Zustimmung der institutionellen Prüfungsausschüsse der beiden teilnehmenden Institutionen wählten wir Proben von Patienten aus, bei denen zwischen Januar 2009 und Dezember 2018 ein GGT diagnostiziert wurde. Die Daten wurden aus den elektronischen Krankenakten und Pathologieberichten der Patienten extrahiert und gesammelt und umfassten Alter, Geschlecht, Lokalisation, Größe der Läsion, histopathologische Merkmale und klinische Nachuntersuchungen (sofern verfügbar). Alle Proben wurden in 4% gepuffertem Formalin fixiert und routinemäßig aufbereitet. Zwei Pathologen untersuchten die Routine-Objektträger mit Hämatoxylin und Eosin (HE) erneut, um die Diagnose zu bestätigen. Die Nachuntersuchung erfolgte in der Praxis oder durch telefonische Befragung.
2.2. Immunhistochemie
Jedes chirurgische Präparat wurde spezifisch reseziert; aus in 10 %igem Formalin fixierten und in Paraffin eingebetteten Gewebeblöcken wurden 4 μm dicke Schnitte entnommen und anschließend mit den folgenden im Handel erhältlichen Antikörpern immunhistochemisch gefärbt: Vimentin (Verdünnung 1 : 200), Glattmuskel-Aktin (SMA, Verdünnung 1 : 800), muskelspezifisches Aktin (MAS, Verdünnung 1 : 100), Calponin (Verdünnung 1 : 300), H-Caldesmon (Verdünnung 1 : 100), CD34 (Verdünnung 1 : 200), panCK (AE1/AE3, Verdünnung 1 : 50), CD117 (Verdünnung 1 : 100), LCA (Verdünnung 1 : 100), S-100-Protein (Verdünnung 1 : 300), NSE (Verdünnung 1 : 100), Chromogranin A (CgA, Verdünnung 1 : 200) und Synaptophysin (Syn, Verdünnung 1 : 100). Für alle Verfahren wurden geeignete positive Kontrollproben verwendet. Die Antikörperbindung wurde mit der universellen Immunoperoxidase-Polymer-Methode (EnVision-Kit; Dako, Carpinteria, CA, USA) nachgewiesen. Ein automatisiertes Immunhistochemie-System von Dako (Dako, Carpinteria, CA, USA) wurde gemäß dem Herstellerprotokoll verwendet. Die Ergebnisse der Immunhistochemie wurden unabhängig voneinander von 2 erfahrenen Pathologen interpretiert.
2.3. Färbung der Retikulinfasern
Gomori Methenaminsilber wurde verwendet (BASO, Zhuhai, China).
3. Ergebnisse
3.1. Klinische Merkmale
Die klinischen Merkmale der 21 Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Bei den Patienten handelte es sich um 11 weibliche und 10 männliche Patienten. Die Größe der Tumore lag zwischen 0,8 cm und 3,5 cm, mit einer mittleren Größe von 2,1 cm (Median 2 cm). Das Alter bei der Erstuntersuchung lag zwischen 25 und 68 Jahren (Mittelwert, 49,3 Jahre). Bei der körperlichen Untersuchung wurden drei asymptomatische Patienten festgestellt. Außerdem wurde beim 20. Patienten aufgrund von epigastrischen Beschwerden, die seit mehr als einem Monat bestanden, eine endoskopische Biopsie für ein Magenadenokarzinom durchgeführt, gefolgt von einer totalen Gastrektomie, und die pathologische Untersuchung ergab eine GGT.
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3.2. Pathologische Merkmale
Makroskopisch betrug der größte Durchmesser der Tumoren 0,8-3,5 cm. Auf der Schnittfläche waren die Tumore fest und solide oder zystisch und grau, grau-rot, grau-weiß oder dunkelbraun gefärbt (Abbildung 1).
Histologisch waren die Tumoren in der Submukosa oder Muskularis des Magens lokalisiert und bestanden aus Glomuszellen, die Kapillaren umgaben (Abbildung 2). Einige Tumore waren gut umschrieben (Abbildung 3), bei den anderen waren die Grenzen unklar. Die Glomuszellen waren klein, einheitlich und rund, ohne Kernpleomorphismus, mitotische Figuren oder Nekrose (Abbildung 4). Das Stroma zeigte bei einigen Patienten Hyalinisierung oder myxoide Veränderungen und bei einem Patienten Verknöcherung (Abbildung 5). Sporadisch waren Mastzellen im Stroma zu sehen. Bei vielen Tumoren waren erweiterte Blutgefäße und/oder Lymphgefäße in der umgebenden Muskulatur sichtbar (Abbildung 3). Bei dem 20. Patienten, der ein Magenadenokarzinom hatte, waren intramuskuläre Gefäßerweiterungen auch im perigastrischen Adenokarzinom aus der Ferne zu sehen, und in den intramuskulären Gefäßen wurden zahlreiche Krebsembolien beobachtet (Abbildung 6). Außerdem hatte dieser Patient 17 metastatische Lymphknoten, die aus dem Adenokarzinom resultierten.
Immunhistochemisch zeigten die Tumorzellen in allen 21 Fällen eine diffuse Immunfärbung für Vimentin, SMA (Abbildung 7), MSA und Calponin. Eine partielle Expression von H-Caldesmon wurde beobachtet. Eine fokale oder ausgedehntere Positivität für Syn wurde in drei Fällen beobachtet (Abbildung 8), aber alle Tumoren waren negativ für CgA und NSE. Die Ergebnisse für die übrigen Färbungen, einschließlich AE1/AE3, CD117, LCA, S100 und CD34, waren alle negativ.
Perizelluläre netzartige Positivität für Retikulin-Fasern war fast durchgängig (Abbildung 9).
3.3. Behandlung und Follow-up-Daten
Wie in Tabelle 1 dargestellt, wurden die Magentumore von 18 Patienten durch lokale Resektion (segmentale Resektion oder endoskopische Resektion) entfernt. Eine subtotale Gastrektomie wurde bei zwei Patienten wegen des Verdachts auf einen gastrointestinalen Stromatumor durchgeführt. Beim 20. Patienten wurde eine totale Gastrektomie wegen eines Magenkarzinoms durchgeführt.
Dreizehn Patienten wurden nachbeobachtet (13-118 Monate; Median, 63,4 Monate), und es wurden keine Lokalrezidive gemeldet. Der 20. Patient, der ein Magenkarzinom hatte, unterzog sich jedoch keiner Chemotherapie oder anderen adjuvanten Therapie und verstarb 13 Monate nach der Operation.
4. Diskussion
Glomustumoren sind selten und machen weniger als 2 % der Weichteiltumoren aus. In fast 10 % der Fälle treten jedoch mehrere Läsionen auf. Dieser Tumor tritt am häufigsten in der Haut oder im oberflächlichen Weichgewebe auf, insbesondere in der subungualen Region, und kann auch im tiefen Weichgewebe und in inneren Organen (wie Nerven, Knochen, Penis, Blase, Mediastinum, Magen-Darm-Trakt, Leber und Gebärmutterhals) vorkommen. Glomustumoren, die im Magen auftreten, sind relativ selten, und das Eintrittsalter liegt bei 19-90 Jahren. Die meisten Tumoren treten bei Menschen mittleren und höheren Alters auf, meist bei Frauen, und die häufigste Lokalisation ist das Antrum. In unserer Kohorte war der Anteil der Männer und Frauen fast gleich groß. Die Patienten werden häufig wegen Symptomen wie epigastrischem Unwohlsein, epigastrischen Schmerzen und Blutungen im oberen Magen-Darm-Bereich behandelt. Bösartige Glomustumoren sind recht selten und machen weniger als 1 % der Glomustumoren aus. Sie liegen in der Regel in der Tiefe, können aber auch auf der Haut liegen.
Die meisten GGTs befinden sich in der Submukosa und Muscularis propria des Magens, und die Schleimhauterhebung ist in der Regel unter einem Gastroskop sichtbar. Der Tumor befällt in der Regel nicht die Schleimhaut, aber in einigen Fällen kommt es zu einer Erosion der Schleimhautoberfläche, und die meisten Tumoren werden vor der Operation als gastrointestinale Stromatumoren diagnostiziert. Die Diagnose hängt von der pathologischen Morphologie und den Ergebnissen der Immunhistochemie ab.
Die überwiegende Mehrheit der Glomuszellen weist keine Atypien auf; sie sind klein, rund und von einheitlicher Größe, haben klare Grenzen und klares Zytoplasma und sind blass oder leicht eosinophil mit runden und zentrierten Kernen, feinem Chromatin und undeutlichen Nukleoli. Gelegentlich weisen neoplastische Zellen eine Atypie oder eine venöse Invasion auf, aber keine anderen nachteiligen Erscheinungen, wie mitotische Aktivität und/oder pathologische Mitose, und diese Zellen werden als gutartig angesehen. Im Tumorstroma kommt es häufig zu einer hyalinen oder schleimigen Degeneration und gelegentlich zu einer Verkalkung oder Verknöcherung. Darüber hinaus zeigt die Färbung mit retikulären Fasern netzartige Fasern um Tumorzellen, Zellnester und Gefäße. Sowohl die elektronenmikroskopische als auch die immunhistochemische Beobachtung zeigen Merkmale einer Differenzierung der glatten Muskulatur. Unter dem Elektronenmikroskop findet man im Zytoplasma dichte myofilamentöse Körper mit Verbindungsstrukturen zwischen benachbarten Zellen und der Basalmembran um die Zellen herum. Die immunhistochemische Färbung zeigt, dass die Tumorzellen positiv für SMA, Vimentin, H-Caldesmon und Calponin sind. Syn und CD34 können positiv sein.
Die meisten Magenneoplasmen können anhand dieser histologischen Manifestationen diagnostiziert werden. In unserer Studie handelte es sich in dreizehn Fällen um solide Glomustumore (Abbildung 2) und in drei Fällen um Glomangiome. Weitere fünf Fälle waren beides (Abbildung 3). In keinem Fall handelte es sich um ein Glomangiomyom. Sowohl Vimentin als auch SMA waren diffus positiv, und sowohl H-Caldesmon als auch Calponin waren teilweise positiv. Drei Fälle waren positiv für Syn.
Differenzialdiagnose: Gastrointestinaler Stromatumor: Diese Art von Tumor weist endoskopische Befunde auf, die denen des GGT ähneln; die Zellen unter dem Stroma sind fusiform und kurz fusiform, mit epithelioiden Manifestationen. Das Stroma ist nicht reich an Blutgefäßen oder dilatierten Venen. Die Ergebnisse der Immunhistochemie für CD117, Dog-1 und CD34 sind positiv, und SMA ist positiv, aber nicht so stark wie bei Glomustumoren. Neuroendokriner Tumor, G1 (Karzinoid): Das mikroskopische Tumorgewebe ist reich an Blutsinus. Die Tumorzellen haben eine einheitliche Größe und sind in einem nestartigen Muster angeordnet, sind aber in der Magenschleimhaut oder Submukosa karzinoid. Die Tumorzellen haben ein begrenztes Zytoplasma, das Kernchromatin ist relativ grob, und die Zellgrenzen sind nicht klar. Die Zellen weisen Atypien auf. Immunhistochemische Untersuchungen auf CgA, Syn und panCK sind positiv, und SMA und Vimentin können negativ nachgewiesen werden. Paragangliom: Ein Paragangliom im Magen ist selten. Die Tumorzellen bestehen aus Hauptzellen und sustentakulären Zellen, die in Nestern angeordnet sind und sich in Organen um die Blutgefäße herum befinden. Immunhistochemische Untersuchungen der Hauptzellen sind positiv für CgA und Syn, und die sustentakulären Zellen sind positiv für S-100. (4) Hämangioperizytom: Erweiterte Blutgefäße sind sowohl beim Hämangioperizytom als auch beim GGT zu sehen, aber die Blutgefäße des Hämangioperizytoms sind meist geweihartig. Die umgebenden Zellen sind fusiform, CD34 ist positiv, und die Marker für glatte Muskeln sind negativ. (5) Lymphom: Die Unterscheidung zwischen Lymphom und GGT ist in Gefrierschnitten schwierig. Die Größe der Tumorzellen ist relativ einheitlich, und die Zellen sind diffus angeordnet. Ein Lymphom lässt sich durch Immunhistochemie leicht nachweisen.
Behandlung und Prognose: Glomustumoren sind gutartige Tumoren, die einfach entfernt werden können und eine Rezidivrate von 10 % haben. Atypische oder bösartige Glomustumoren sind äußerst selten und treten häufiger als tief sitzende, große Tumoren im Magen-Darm-Trakt auf. Folpe et al. schlugen die folgenden diagnostischen Kriterien für bösartige Glomustumoren vor: >2 cm Durchmesser mit tiefer Lage, sichtbare pathologische Mitose, Kernatypie und >5 mitotische Zellen/50 HPF. Von den oben genannten Malignitätsindikatoren kann ein Tumor, der nur >5 mitotische Zellen/50 HPF und eine oberflächliche Lokalisation aufweist oder nur eine große Größe oder eine tiefe Lokalisation hat, als Glomustumor mit ungewissem Malignitätspotenzial eingestuft werden.
Einige Studien legen nahe, dass die oben genannten Kriterien für GGTs nicht geeignet sind. GGTs sind tiefe Weichteiltumore, und der maximale Tumordurchmesser ist bei mehr als der Hälfte der Patienten größer als 2 cm. Darüber hinaus wurden in der Literatur insgesamt 11 Patienten mit malignen GGTs mit Tumorgrößen zwischen 3 und 14 cm beschrieben, wobei 8 der Tumore größer als 5 cm waren. Daher könnte eine Größe von 5 cm ein besserer Indikator für das Risiko von GGTs sein.
Die chirurgische Resektion der meisten GGTs hat eine gute Prognose. In unserer Studie war der maximale Durchmesser von 10 Tumoren größer als 2 cm, und die Tumorgrenze war unklar. Nach der lokalen Resektion wurden fünf Patienten 13 bis 98 Monate nachbeobachtet, und ihr zuletzt berichteter Zustand war gut.
Die umfassende Literatur berichtet, dass nur in wenigen Fällen Metastasen auftraten und die überwiegende Mehrheit der Fälle gutartige Prozesse aufwies. Wir sind der Meinung, dass Patienten mit großen Tumoren, starker Heteromorphie und aktiver Mitose langfristig nachuntersucht werden sollten, um zusätzliche Daten für die Diagnose bösartiger GGTs zu sammeln und unnötige Operationen zu vermeiden. Soweit wir wissen, ist dies der erste Bericht über einen Fall von GGT mit Magenadenokarzinom in der englischsprachigen Literatur. Der Patient starb dreizehn Monate nach der Operation. In einer früheren Arbeit wurde über einen Fall von GGT mit Lymphom berichtet. Der Patient entwickelte kurz nach der Operation eine Knochenmarksbeteiligung. Diese beiden Fälle deuten darauf hin, dass die Prognose von Patienten mit einer GGT in Verbindung mit anderen bösartigen Tumoren schlecht ist und möglicherweise mit der durch die GGT verursachten Erweiterung der Blutgefäße in der Magenwand zusammenhängt.
5. Schlussfolgerung
Zusammenfassend analysierten wir die klinisch-pathologischen und immunhistochemischen Merkmale von 21 GGTs. Die meisten GGTs sind klinisch gutartig, und die Immunhistochemie ist für die Differentialdiagnose nützlich. Eine lokale Operation mit vollständiger Resektion ist die wirksamste Behandlungsmethode. In acht unserer Fälle (ca. 38 %), darunter der größte Tumor (3,5 cm), lagen jedoch keine Nachuntersuchungsdaten vor. Daher ist es notwendig, weitere Fälle und Nachbeobachtungsdaten zu sammeln. Unsere Daten zeigen jedoch, dass Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens möglicherweise eine schlechte Prognose haben. In Anbetracht der Seltenheit dieses Tumors wird uns die Identifizierung weiterer Fälle helfen, die Prognose besser zu verstehen.