Is There a Common Pathophysiologic Process Underlying the Association between Microalbuminuria and Cardiovascular Disease?
Microalbuminuria and cardiovascular disease may be linked by a common risk factor not rather by a common pathophysiologic process. ここでも、いくつかの仮説が提唱されている。 一つは、血管内皮の機能障害が微量アルブミン尿と心血管疾患の両方を引き起こすというものである（総説は文献20,23を参照）。 内皮機能障害は、臓器機能の維持に関して不適切な内皮の特性の変化と定義することができる。 したがって、内皮機能障害は、どのような機能（例えば、止血と線溶の調節、血管運動活性、高分子への透過性、白血球の接着、血管平滑筋細胞の増殖など）に障害があるかによって多くの種類が存在する。 一酸化窒素（NO）は、血管拡張、抗血小板、抗増殖、抗接着、透過性低下、抗炎症作用があるため、特に重要な内皮由来メディエーターである。 一般的な内皮機能障害（多くの内皮機能に影響を及ぼす）は、現在、動脈硬化の危険因子の伝達物質と考えられており、動脈硬化の開始と進行の両方に重要な役割を果たすと考えられている。 したがって、もし微量アルブミン尿と全身の内皮機能障害との関連があれば、微量アルブミン尿が心血管系疾患を強く予測する理由を説明できるかもしれません。 実際、1型および2型糖尿病における微量アルブミン尿は、通常、von Willebrand因子などの内皮機能マーカーの血漿レベルにより推定されるように、止血、線溶、白血球接着、NO合成および/または利用性の調節に関して内皮機能障害を伴っていることが分かっています。 組織型プラスミノーゲンアクチベーター、可溶性血管細胞接着分子-1、可溶性E-セレクチン、流量の増加やコリン作動薬などの作動薬に反応した内皮依存性血管拡張によるものである（20,23）。 したがって、糖尿病および微量アルブミン尿の患者における内皮機能障害は、少なくとも、広範囲に及んでいる。 これがすべての血管床に起こるかどうかは、ヒトで検証することは非常に困難であるが、明らかに重要な問題である。 ある小さな研究では、上腕動脈だけでなく腎臓の葉間動脈でも微量アルブミン尿に関連した内皮血管運動反応の乱れが見られたが（24）、例えば冠状動脈循環で行われた研究については、私たちは知らない。
微量アルブミン尿のある非糖尿病患者の内皮機能障害の程度に関するデータは少ないが、そのような内皮機能障害は、糖尿病と同様に、止血、線溶、白血球接着、NO合成および/または利用性の制御に関係していると示唆されている。 例えば、645人（平均年齢68歳、糖代謝正常248人、糖代謝異常137人、2型糖尿病260人）の最近の大規模な集団ベースの研究では、超音波で測定した上腕動脈内皮依存性の流線性拡張から推定した内皮NO合成が、糖尿病の有無にかかわらず、糖尿病の人では、糖尿病の人よりも低下し、さらに（微）アルブミン尿の人では、糖尿病の人よりも低下していることを示している（25、26）。 具体的には、上腕動脈の流量を介した拡張は、（微）アルブミン尿（尿中アルブミン-クレアチニン比2mg/mmol以上と定義、n＝93、糖尿病患者49）がある場合は0.12mm、ない場合は0.18mmだった（P＝0.002）。 年齢，性別，ベースライン動脈径，その他の潜在的交絡因子について調整したところ，流量媒介拡張は，（微）アルブミン尿がある場合に 0.038 mm（95% CI 0.001～0.075） 低下し（P = 0.04），（微）アルブミン尿カテゴリにわたって直線的に低下した（（微）アルブミン尿カテゴリ増加ごとに 0.027 mm，P = 0.007 ）． 内皮非依存的なニトログリセリン誘発血管拡張は、（微量）アルブミン尿の有無にかかわらず、個人で同程度であった。 すべての結果は、糖尿病のない人とある人で同様であった。
これらの知見は、糖尿病の有無にかかわらず、内皮NO合成の障害が心血管疾患リスクとの関連において役割を果たすという概念を支持するものであった。 実際、いくつかの研究で、糖尿病のない人もある人も、内皮機能障害が微量アルブミン尿の発症に先行し、予測されることが示されている（20,23）。 したがって、微量アルブミン尿がアテローム血栓症のリスクを高める一貫したマーカーである理由は、微量アルブミン尿の内皮機能障害にあると仮定することは魅力的である。 そこで、内皮機能障害はどのようにして微量アルブミン尿を引き起こすのかという疑問が生じる。 アルブミンは比較的大きく、負電荷を帯びたタンパク質である（分子量69kD、サイズ36Å）。 アルブミンは、分子量69kD、大きさ36Åと比較的大きく、尿に含まれる前に通過しなければならないフィルターである糸球体毛細血管壁を、大きさと電荷で選択的に通過することができる。 微量アルブミン尿は、糸球体毛細血管壁の透過性の上昇、糸球体内圧の上昇、あるいはその両方の結果として、アルブミンが糸球体毛細血管壁から漏れ出る量が増加した結果であると考えられている。 例えば、高血糖や高血圧は、一般に微量アルブミン尿の危険因子とされています。 どちらも糸球体内圧を上昇させる可能性があります。 さらに、高血糖は糸球体毛細血管壁の電荷選択性を変化させ、その透過性を高める可能性があります。 健康な腎臓では、ろ過されたアルブミンの99％が近位尿細管で再吸収される。 少なくとも2型糖尿病患者における微量アルブミン尿は、糸球体蛋白通過率の上昇だけでなく、アルブミンの尿細管再吸収の代償的な上昇もないことを示唆するデータもある(27)。 糸球体でろ過されるアルブミンが顕著に増加すると、腎尿細管へのアルブミンの供給が過剰となり、最終的に尿細管の再吸収能力を超えて、尿中のアルブミン排泄量が増加する。
理論的には、内皮機能障害は、糸球体の圧力と糸球体バリア透過性を高めることによってアルブミン尿を引き起こすと考えられている。 以前は、糸球体バリア透過性は主に糸球体基底膜の組成とスリットダイアフラムの構造に依存すると考えられていた。 しかし、最近、アルブミンに対する透過性を決定する上で、内皮がより重要で直接的な役割を担っていることが指摘されるようになってきた。 特に、内皮小胞を満たすグリコカリックスは、糸球体の大きさと電荷の選択性に重要であるようである(28,29)。 内皮糖鎖の異常は（微）アルブミン尿の原因となりうるが、動脈硬化の病態にも関与していることから、アルブミン尿と心血管疾患との直接的な関連性が示唆されている(30)。 特に、糸球体アルブミン漏出の増加と全身の血管病変に共通の内皮機構があるという最近の知見は、微量アルブミン尿が全身性の経血管的アルブミン漏出を反映しており、それが動脈壁へのアテローム性リポ蛋白粒子の侵入をより促進するという考え方-ステノ仮説（31）に新しい光を当てるものであった。 この仮説は、微量アルブミン尿のない人とある人で、血管外漏出のマーカーである標識アルブミンの毛細管通過率を調べることによって検証された。 しかし、標識アルブミンの毛細管内逃避率の上昇と微量アルブミン尿の関連は、すべての状況下で成立するわけではないらしい(31-33)。 逆に最近の動物実験では、内皮のグリコカリックスの消失が冠動脈循環における高分子に対する透過性の上昇と関連していることが示唆されている(34)。
理想的には、高分子に対する内皮の過透過性が微量アルブミン尿と心血管疾患の関連に中心的役割を果たしているという仮説を検証するには、高分子透過性を調整するとこの関連性がなくなるかどうかを調べる必要があるだろう（すなわち、。 7348>
アテローム血栓症は現在、内皮機能障害と慢性的な低レベルの炎症が重要な初期イベントであるプロセスとして理解されています。 実際、慢性的な低レベルの炎症は内皮機能障害の原因であると同時に結果でもあり、この2つは密接に関連しています。 慢性的な低悪性度炎症は、血漿中のCRPやIL-6やTNF-αなどのサイトカインレベルの測定によって評価することができる。 7348>
以上のことから、内皮機能障害と慢性炎症は、微量アルブミン尿と心血管疾患の関係を説明する重要な候補である。 それにもかかわらず、この仮説を検証した研究では、（予想に反して）微量アルブミン尿、内皮機能障害、低悪性度炎症は、密接に関連しているものの、独立して心血管死リスクと関連することが観察された（32,33）。 これは、これらの研究において、内皮機能障害と低悪性度炎症が十分な精度で測定されていないことを意味するのかもしれない。 あるいは、検査した内皮機能障害（特にNOの利用可能性の測定と内皮機能の生化学的マーカー）と低悪性度炎症（特にC反応性タンパク質）の種類は、微量アルブミン尿の心血管リスクとは無関係であったかもしれません。 最後に考えられるのは、内皮機能障害と低悪性度炎症は、微量アルブミン尿と関連しているものの、微量アルブミン尿と心血管疾患の関連性を説明するものではない、ということである
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