カプグラ妄想は臓器の構造的損傷による複雑で器質的な基盤を持っており、本症に関連する神経解剖学的損傷を調べることによってよりよく理解できるというのが一般的な見解である。
カプグラ妄想の脳基盤を考察した最初の論文の一つで、アレクサンダー、スタス、ベンソンは1979年に、この障害は、親しみの問題を引き起こす前頭葉の損傷と視覚認識の問題を引き起こす右半球の損傷の組み合わせに関連しているかもしれないと指摘している。 この状態では、患者は他の種類の視覚的対象は認識できるにもかかわらず、意識的に顔を認識することができない。 しかし、1984年のバウアーの研究では、意識的な顔認識ができないにもかかわらず、この症状の患者は見慣れた顔に対して自律神経の覚醒（ガルバニック皮膚反応測定法で測定）を示したことから、顔認識には2つの経路（意識と無意識）が存在することが示唆された。
心理学者のハディン・エリスとアンディ・ヤングは、1990年にBritish Journal of Psychiatryに発表した論文で、カプグラ妄想の患者には相貌失認の「鏡像」または二重解離があるかもしれないと仮定した。 これは、誰かを認識しながらも、その人について何か「まったく正しくない」ことを感じるという経験をもたらすかもしれない。 1997年、Ellisらはカプグラ妄想の患者5名（いずれも精神分裂病と診断）を対象とした研究を発表し、彼らは意識的に顔を認識することはできても、通常の自動的情動覚醒反応を示さないことが確認された。 また、見知らぬ人の前でも同様に低いレベルの自律神経反応を示した。 Young (2008)は、このことは、この病気の患者が、親しさの「欠如」ではなく、親しさの「喪失」を経験していることを意味していると推論している。 この説明のさらなる証拠は、顔に対するガルバニック皮膚反応（GSR）を測定した他の研究からも得られる。 カプグラ妄想の患者は、顔認識は正常であるにもかかわらず、顔に対するGSRの減少を示した。 このCapgras妄想の原因に関する理論は、2001年のTrends in Cognitive Sciencesにまとめられている。
William HirsteinとVilayanur S. Ramachandranは、脳損傷後のCapgras妄想患者の1例に関する論文で同様の結果を報告した。 ラマチャンドランはこのケースを著書『Phantoms in the Brain』で描き、TED 2007で講演を行いました。 この患者は、感情を感じて顔を認識することはできるが、見知った顔を認識しても感情を感じることができないことから、ラマチャンドランは、カプグラ症候群の起源は、通常顔を認識する側頭葉（参照）と、感情に関与する大脳辺縁系との断絶であると仮定している。 具体的には、扁桃体と側頭下皮質の断絶を強調している。
2010年、Hirsteinはこの理論を修正し、カプグラ症候群の人がなぜ見慣れた人を認識しないという特殊な反応をするのかを説明した。
カプグラに関する私の現在の仮説は、1997年にV. S. Ramachandranと発表した論文で私がとった以前の立場をより具体化したものです。 私の現在のアプローチによれば、私たちはよく知っている人々を、2つの部分を含むハイブリッドな表現で表しています。 一つは、外見的な表現、つまり、どのように見えるか、どのように聞こえるか、などを表す部分である。 もう1つは、その人の性格、信念、特徴的な感情、好みなど、内面的な表現である。 カプグラ症候群は、内部表現が損傷したり、アクセス不能になったりした場合に発生する。 そのため、外見は正しいが内面が異なる人、つまり詐欺師のような印象を与える。 これによって、より具体的な説明が可能になり、患者が実際に言うこととよく一致するようになった。 さらに、ラマチャンドランは、カプグラ症候群と、記憶の形成に感情が重要な役割を果たすために、連続したエピソード記憶を結びつけるという、より一般的な困難さとの関係を示唆している。 この患者は記憶と感情を結びつけることができないため、本来ならば感情を呼び起こすはずのもの（例えば、身近な人、見慣れたもの、あるいは自分自身）であっても、写真の中の対象は見るたびに新しいものだと考えていたのである。 Merrin and Silberfarb (1976)のような他の研究者も、カプグラ症候群と記憶の面での欠陥との関連性を提唱している。 彼らは、重要で身近な人物（妄想の通常の対象）は、視覚、聴覚、触覚、経験的な記憶が何重にも関連づけられており、したがってカプグラ妄想は高い知覚レベルでの対象不変性の障害として理解することができる、と指摘している
もっとも、妄想の兆候を示さない患者にも同じパターンが報告されているので、カプグラ妄想の形成には単なる感情自動覚醒反応の障害以上のことが必要だと思われる。 エリスは、この異常な体験が妄想に変容する理由を、第二の要因で説明することを示唆した。この第二の要因は、推論の障害と考えられるが、すべての症例を説明できる決定的な障害は見つかっていない。
カプグラ症候群は、reduplicative paramnesia（場所が複製されたり再配置されたりしたと思い込む別の妄想的誤認症候群）とも関連があるといわれている。 この2つの症候群は非常に関連性が高いことから，脳の類似した部位に影響を及ぼし，したがって神経学的な意味合いも類似していることが提唱されています。 重複パラムネジアは前頭葉に影響を与えると理解されているため、カプグラ症候群も前頭葉に関連すると考えられています。 前頭葉に直接障害がなくても、他の葉と前頭葉の間の信号が遮断されることで、Capgras症候群になる可能性があります
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