REVIEW ARTICLES
Amebiasis: 感染症の臨床、治療、診断の側面
An update on amebiasis
Leonor Chacín-Bonilla
Postgraduate of Immunology, Clinical Research Institute, University of Zulia, Maracaibo, Venezuela。
Entamoeba disparの記載、Entamoeba moshkovskiiのヒトからの回収は、アメーバ症の疫学と臨床管理に大きな影響を与えた。 感染症は、無症状の大腸菌感染から出血性大腸炎や腸管外疾患に至るまで様々です。 アメーバ症患者のうち、発病に至るのはごく少数である。 最近の研究では、感染症に対する感受性とその結果は、宿主、寄生虫の遺伝子型、環境に影響されることが示唆されています。 Entamoeba histolyticaの同定は、ELISAによる特異的抗原の検出と便中およびその他の臨床検体中のDNAの検出に基づいている。 E. histolytica、E. dispar、E. moshkovskiiの検出と鑑別のために、選択的な技術であるポリメラーゼ連鎖反応を含むいくつかの診断検査が開発された。 血清学的検査とPCRによる寄生虫DNAの検出やELISAによる抗原の検出を組み合わせることで、最適な診断が可能となる。 しかし，これらの方法は発展途上国の臨床検査室では現実的でない． 臨床医は，不必要な治療を避けるために，世界保健機構のガイドラインに従わなければならない． 本総説では，アメーバ症に関する最近の進歩について，臨床的側面と感染管理に重点を置いて解説・議論した
(Rev Med Chile 2013; 141: 609-615).
キーワード：アメーバ症，診断，Entamoeba histolytica，epidemiology，Treatment.
アメーバ症は、世界的に罹患率と死亡率の大きな原因とされており、特に発展途上国では寄生虫疾患の中でマラリア、住血吸虫症に次ぐ第3位の死亡原因となっています1,2。 ヒトにEntamoeba disparとEntamoeba moshkovskiiが認められたことで，E. histolyticaの診断はさらに複雑になっている． これら3種は形態的に区別がつかず、最初の2種は通性であると考えられている。 しかし、最近の研究では、それらが病的な役割を担っている可能性が示唆されています。 バングラデシュやインドでは、E. disparやE. moshkovskiiが消化器症状に関連して観察され3、E. disparはモルモットに腸や肝臓の病変を引き起こすことが示されている4。 これら3種の世界的な分布や感染範囲は、特に第三世界ではまだ鑑別ができない顕微鏡観察に基づく診断がほとんどであるため、わかっていないのが現状です。 現在のデータでは、無症状者においてE. disparはE. histolyticaよりも10倍多く見られるが、この2種の有病率は地域によって大きく異なることが示唆されている1。 すべてのE. histolytica感染が疾病に至るわけではなく、疾病に至るのは10人に1人です3。 本総説の目的は、アメーバ感染症の臨床、診断、管理の側面に重点を置き、最近の進歩について説明し、議論することである。
アメーバ感染症の疫学
アメーバ感染症は一般的で広く普及しているが、流行状況は地域によって差がある。 年間約5,000万人が寄生虫に感染しているが、発症するのは500万人（10%）で、年間10万人が死亡している2,5。 E. histolyticaの世界的な流行は，ヒトに感染する種としてE. disparとE. moshkovskiiが出現したため，あまり知られていない． 発展途上国での研究はほとんど行われていない。 有病率は、中南米、アジア、アフリカで1％から40％、先進国で0.2％から10.8％となっています6,7。 メキシコ8、ブラジル7、ニカラグア9、エクアドル10では、E. histolyticaの感染率は0％から13.8％、E. disparは7.5％から2.8％であると報告されている。 バングラデシュでは、1年間調査した子どもの39％に新たなE. histolytica感染が確認され、そのうち10％が下痢、3％が赤痢を発症した11。
感染による疾病率や死亡率の多くは発展途上地域で発生している12。 メキシコでの調査では、人口の8.4％にE. histolyticaに対する抗体が存在し13、ブラジルのフォルタレザの近隣では、調査した個人の25％、6〜14歳の子どもの40％が血清陽性を示していた14。 ベネズエラのズリア州では、寄生虫の血清陽性率は4.4％から46.6％であった15-18。 バングラデシュで行われた8年間の縦断研究では、調査した子どもの90％が少なくとも一度はE. histolyticaに感染し、約50％が5歳頃に寄生虫の血清学的証拠を示しました19。 南アフリカとエジプトにおけるStaufferら（2006）の研究では、アメーバ症の有病率は15％から70％であった20。
先進国において、感染のリスクが高いグループは、流行地域への旅行者、移民または訪問者、障害者施設の居住者、オーラル・アナルセックスをしている同性愛男性12です。 一部の著者によれば、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者もリスクグループであるとのことです12。 しかし、欧米諸国では、同性愛男性の20〜30％がE. disparに感染しているものの、HIV陽性者では侵襲性アメーバ症は非常にまれである21。 メキシコで行われた2つの研究では、E. histolyticaに感染したHIV陽性患者のうち、この寄生虫に起因する症状を呈したものはなかった22。 しかし、諸外国では、これらの患者で感染症や疾患が比較的よく見られます12,23。 これらの矛盾した結果は、異なる寄生虫の遺伝子型の存在や患者の免疫抑制の程度によるものと考えられる。
E. histolytica感染は、シストに汚染された水、食物、手を介して感染し、食物取扱者、機械媒介者が感染源となる可能性がある24。 同性間の金肛門性交は、感染様式として認識されている12,25。 犬や霊長類は、ヒトへの感染源となる可能性があります。 しかし、前者を介した感染は考えにくく、後者を介した感染は少ないようである25,26。
病原性
E. histolyticaは常在菌として最も頻繁に行動し、感染の90%は無症状である27。 その病原性を決定する要因はよく分かっていない。 バングラデシュの小児を対象とした前向き研究では、感染症に対する感受性と予後は宿主、寄生虫、環境に依存する要因に影響されることが示唆されています19。
すべての子どもが感染しやすいわけではなく、耐性のある子どももいます11。 栄養失調は感受性を高める28。 栄養失調の子どもは、満腹感をもたらし、免疫系に影響を与えるレプチンというホルモンのレベルが低い29。 腸管感染症に対する感受性の増加は、レプチン受容体の遺伝子多型と関連しており30、アルギニンの対立遺伝子（223R）を持つ子どもは、グルタミン対立遺伝子（223Q）のホモ接合体の子どもに比べて約4倍も感染しやすいとされている29。 ヒト白血球抗原（HLA）クラスII対立遺伝子は、DQB1*0601対立遺伝子が感染から保護するように、感染に影響を与えるという証拠がある30。 また、アメーバ肝膿瘍（AHA）は男性に多くみられます24。 また、雌の血清はin vitroでE. histolyticaを溶解する能力が雄と雌で異なることが観察されている32。 遺伝子型66は無症状やAHAよりも下痢や赤痢の患者に多く、特定の遺伝子型のみがAHAを引き起こすことができるようだ33.6279>
腸内細菌が感染経過に影響を与えている可能性がある。 In vitroの研究では、寄生虫の病原性は培養中の細菌の種類に依存することが示唆されている29。
寄生虫の病原性における基本的な要因は、E. histolyticaの強力な細胞毒性であると考えられ、これは、アメーバが標的細胞への付着、アポトーシス、宿主の細胞外マトリックスのタンパク質分解を通じて組織を破壊する能力に起因すると考えられている34。 1）寄生虫のレクチンが標的細胞のガラクトース（Gal）やN-アセチル-D-ガラクトサミン（GalNAc）と結合し、寄生虫の接着と細胞傷害に重要な役割を果たしている。 合成リポソームの孔形成を誘導するが、その特異的機能は不明なアメーバポアーゼ、3. 様々な宿主基質に作用するシス-テインプロテアーゼ、そして4. 潜在的なエフェクターである膜タンパク質29.
AHAを再現した動物モデルでの研究から、宿主の炎症反応が組織損傷の重要な要因であることが明らかにされた。 寄生虫の毒性は、主に組織の好気性環境に適応して生き延びる能力によって決定されるようです。 34
アメーバ症の臨床像
腸管アメーバ症は、古典的には赤痢と腹痛が特徴である。 水様性の下痢や多量の粘液を伴う下痢が起こることもあります。 組織学的には、腸管壁や典型的な瓶型潰瘍に栄養体が見られる。 上行結腸は、大腸の中で最も影響を受ける部位です。 重症の大腸炎では、激しい赤痢、腹痛、まれに発熱が現れます。 広範な壊死性大腸炎はしばしば致死的である24。 重症化のリスクが最も高いのは、小児、高齢者、栄養失調者、副腎皮質ステロイド治療を受けている患者です12。 合併症として、腸狭窄・閉塞、直腸膣瘻、アメーバ、中毒性巨大結腸、肛門周囲潰瘍、腹膜炎を伴う腸穿孔、ショック、死亡などがある35。 腸管アメーバ症では、間欠的な下痢や腹痛、便秘を伴う慢性腸炎が報告されている24。
腸管外の臨床症状としては、大腸から門脈を経て肝臓へのアメーバの血行性伝播によるAHAが最も多く、このことは臓器の右葉に膿瘍ができる頻度が高いことの説明となる36。 これらの症例では、ほとんどの場合、腸内感染の併発は認められません。 若年層が最もよく罹患し、寄生虫に曝露してから数ヶ月あるいは数年経過しても症状が現れることがあります24。 臨床像は、発熱、悪寒、発汗、腹痛、触知可能な肝腫大によって特徴付けられる。 右肺底部に咳やラ音が見られることがあります。 黄疸が出るのは珍しい。 症状は通常急性ですが、食欲不振や体重減少を伴い慢性化することもあります。 最も一般的な検査所見は、好酸球増多を伴わない白血球増多、貧血、赤血球沈降速度上昇、アルカリフォスファターゼ上昇です。 ビリルビンが上昇するのは50％以下である。 合併症として、細菌感染、胸膜・心膜・腹膜腔への膿瘍の破裂、敗血症性ショック、死亡などがあります。 まれに他の臓器へのアメーバ転移が起こることもある35。
実験室診断
PCR法は、感染診断の感度と特異性に優れ、形態的に区別できない3種のEntamoebaの検出と鑑別が可能なことから、選択される方法となってきた35。 これらの技術は、アメーバ症が特にハイリスクグループに感染している先進国で主に実現可能である12。 資源の乏しい国では、これらの技術は複雑でコストが高く、知識不足のため、ほとんど使用されていません。 この方法論を使用する人材を育成し、感染症の診断に分子的手法を用いる必要性を医師に認識させる必要がある。
第三世界では、分子的手法を使用できない臨床検査室での診断には、E. histolytica II generation kit (Tech Lab) を用いたELISA法による糞便中の E. histolytica 抗原検出が良い選択肢となる3。 この検査と血清学的手法の組み合わせは、臨床例の診断に最適な方法論を提供します。 これらの手法の限界は、現在と過去の感染を区別することができないため、臨床診断が困難であることである3,27。 これらの検査のうち、ELISAは最も広く用いられており、臨床目的、特にAHAの診断には十分である。 市販のELISAマイクロタイターキット（LMD Laboratories Inc. Carisbad, CA, USA）は、AHA3患者におけるE. histolyticaに対する抗体の検出において感度97.9%、特異度94.8%を示した。
発展途上国では、顕微鏡検査の要として、E. histolytica IE. dispar (Eh/Ed) の誤診は依然多く見られる9。 しかし、Eh/Edを顕微鏡で識別できる方法がある。正しい診断のためには、一連の非常に新鮮な糞便検体を検査することが第一条件である。 検査材料は、1.生理食塩水とヨード液による新鮮な塗抹、2.確実な濃縮法、3.永久染色による塗抹、で検査すること。 新鮮な塗抹標本（直接法、濃縮法）だけに頼ると、診断ミスのリスクが高くなります。 糞便中に観察されるアメーバの種、細胞、その他の要素は多様であるため、複雑な像となり、多くの細胞が新鮮な調製品でEh/Edと間違われることがある。 また、Entamoeba hartmanniやEndolimax nanaなどの小さなアメーバは検出されないか、形態的に区別がつかないことがある。 Entamoeba poleckiは、形態的にはEh/Edに似ているが、検出されないことがある。 Eh/Edの顕微鏡による鑑別診断は、微細な細胞学的特徴に依存するため、永久染色を行わない診断には適さない24。 第二鉄ヘマトキシリン染色は、Eh/Edの顕微鏡診断において、重要で信頼できる最も重要な方法であると考える37
Treatment
E. histolytica感染症例には、すべて治療が推奨される。 このアメーバと形態的に同一の他のアメーバとの区別がつかない場合、無症状の場合は治療しないことが推奨される1。 腸管内腔や壁、あるいは腸管外組織における栄養体の位置により、薬剤や投与経路を選択する。 その他、年齢、臨床的重症度、他の腸内寄生虫や病的状態の有無、薬剤の入手可能性、薬剤の臨床的・寄生虫学的効果、副作用、妊娠の有無などが考慮されます38。
無症状腸管アメーバ症の治療法 ルミナルアメビサイドで治療します。 パラモマイシンとして、30mg/kgを3回に分けて10日間投与する39。 ジロキサニドフロエートとして500mg×10日間、ジクロロアセトアミド（テクロザン）として500mg×5日間、合計1,500mg×5日間投与される。 を1日に合計1,500mg投与する。大人および8歳の小児＜1151＞には、50mgを1日3回、1～3歳の小児には25mgを1日1回投与する。38
侵襲性腸管アメーバ症の治療。 組織感染症の治療には5-ニトロイミダゾール系、特にメトロニダゾール（MTZ）が選択され、軽度または中程度の赤痢患者の約90％がこれらの薬剤に反応する39。 MTZは、症状の重さに応じて750mgを5〜10日間連日投与するのが一般的である40。 この処置の後、腸管内腔に作用する薬剤を投与する必要があります。 劇症型大腸炎の場合は、非経口投与が可能で、腹膜に侵入する可能性のある腸内細菌をターゲットにした広域抗生物質が推奨されます。 これらの患者は、急性腹症、腸管出血、毒性マガコロン39.6279>
腸管外アメーバ症の治療で手術が必要になることがあります。 AHAでは，MTZを750 mg i.i.d.で5～10日間投与した後，内腔用殺アメーバ剤を投与する方法が選択されている40． 膿瘍の経皮的または外科的ドレナージは、細菌感染や破裂の危険性があるため、推奨されません。 しかし、4～5日経過しても抗寄生虫薬が効かない場合、破裂寸前の場合、細菌感染の場合など、補助療法として治療的吸引が必要な場合があります。 膿瘍の大きさを小さくするためには、経皮的治療が選択される39。 ウルトラソノグラフィーは、治療後の膿瘍の退縮を観察するために使用することができ、3～12ヶ月で退縮する36。 その他の臓器に発生したアメーバ症の治療については、そのほとんどが非常にまれなケースであるため、明確なガイドラインはありません。 肺アメーバ症では、薬物療法はAHA41と同じである。
5-ニトロイミダゾールはアメーバ症の治療において依然として重要であり、MTZは依然として選択薬である。 しかし、この薬剤には毒性があり39,42、一部の細菌や原虫で治療失敗が報告されている43,44が、E. histolyticaの薬剤耐性分離株は確認されていない45。 このような理由から、新しいアメーバ殺虫剤の探索が必要なのです。 Nitazoxanide（NTZ）は、一部の細菌と様々な原虫や蠕虫を含む広いスペクトラム活性を有する新薬である46。 この薬は、感染症の治療に有望であり、すでにin vitroおよび感染症や下痢を起こしたヒトでE. histolyticaに対する活性が確認されている39。 本剤は、組織内および腸管内寄生虫の両方に有効であることから、殺アメーバ剤として重要な役割を果たす可能性があり、その広いスペクトラムを考慮することが重要です。
予防
適切な住宅、安全な水の供給、排泄物の適切な処理、個人の衛生、国民の健康教育などの生活環境の向上は、感染の予防と獲得に役立ちます。 食品取扱者はスクリーニングを受け、定期的に監視し、感染した場合は治療する必要があります24,38。
アメーバ症に関連した病的状態の持続は、感染を最小限に抑えるための戦略が有効でないことを示唆している。 適切な短期管理プログラムは、世界人口の大部分の生活環境の改善を伴うため、実行が困難です。 そのため、アメーバ症の予防のためのワクチン設計が強く望まれています。 実験動物において、この病気に対して高い防御率を示すワクチンが達成されている47,48。 しかし、使用されるアジュバントのほとんどはヒトに使用できないものであり、ヒトの病気を予防する免疫反応の効果は不明である49。6279＞＜3065＞結論＜3065＞E. histolytica, E. dispar, E. moshkovskiiを区別できる技術は、アメーバ症の診断と感染症の全体の疫学の再定義に必要である。 PCR法は実験室診断のための選択技法である。 これらの技術を利用できない地域では、ELISAによるE. histolytica抗原の検出が良い選択肢であり、血清学的手法との組み合わせは臨床診断に良い方法論を提供する。
治療的には、アメーバ症のすべての症例を治療する必要がある。 顕微鏡診断の場合は、有症状例のみ治療する。 他の殺アメーバ薬の探索が不可欠であり、感染予防ワクチンの設計が望まれる。
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