Is There a Common Pathophysiologic Process Underlying the Association between Microalbuminuria and Cardiovascular Disease?
Microalbuminuria e malattia cardiovascolare possono essere legate non da un fattore di rischio comune ma piuttosto da un processo fisiopatologico comune. Anche in questo caso, sono state avanzate diverse ipotesi. Una è che la disfunzione dell’endotelio vascolare causa sia la microalbuminuria che la malattia cardiovascolare (vedi riferimenti 20,23 per le recensioni). La disfunzione endoteliale può essere definita come qualsiasi cambiamento nelle proprietà endoteliali che è inappropriato per quanto riguarda la conservazione della funzione dell’organo. Pertanto, esistono molti tipi di disfunzione endoteliale a seconda di quale funzione è interessata (ad esempio, la regolazione dell’emostasi e della fibrinolisi, l’attività vasomotoria, la permeabilità alle macromolecole, l’adesione dei leucociti, la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari). L’ossido nitrico (NO) è un mediatore derivato dall’endotelio particolarmente importante per le sue proprietà vasodilatatrici, antiaggreganti, antiproliferative, antiadesive, di riduzione della permeabilità e antinfiammatorie. La disfunzione endoteliale generalizzata (cioè che colpisce molte funzioni endoteliali) è ora considerata un trasduttore di fattori di rischio aterogeni e si pensa che giochi un ruolo importante sia nell’inizio che nella progressione dell’aterosclerosi. Pertanto, un’associazione della microalbuminuria con la disfunzione endoteliale generalizzata, se esiste, potrebbe spiegare perché la microalbuminuria predice fortemente la malattia cardiovascolare. Infatti, la microalbuminuria nel diabete di tipo 1 e 2 è di solito accompagnata da una disfunzione endoteliale per quanto riguarda la regolazione dell’emostasi, la fibrinolisi, l’adesione dei leucociti e la sintesi e/o la disponibilità di NO, come stimato dai livelli plasmatici dei marcatori della funzione endoteliale come il fattore von Willebrand, attivatore del plasminogeno di tipo tissutale, molecola di adesione cellulare vascolare solubile-1 e E-selectina solubile e dalla vasodilatazione endotelio-dipendente in risposta ad aumenti di flusso o ad agonisti come gli agenti colinergici (20,23). Pertanto, la disfunzione endoteliale in individui con diabete e microalbuminuria, come minimo, è estesa. Se questo si verifica in tutti i letti vascolari è estremamente difficile da testare negli esseri umani, ma ovviamente è una domanda importante. Un piccolo studio ha trovato una risposta vasomotoria endoteliale disturbata associata alla microalbuminuria non solo nell’arteria brachiale ma anche nelle arterie interlobari renali (24), ma non siamo a conoscenza di studi che sono stati fatti, per esempio, nella circolazione coronarica.
Ci sono meno dati sull’entità della disfunzione endoteliale in individui non diabetici con microalbuminuria, ma tale disfunzione endoteliale, come nel diabete, è stato suggerito di coinvolgere la regolazione dell’emostasi, fibrinolisi, adesione dei leucociti e sintesi e/o disponibilità di NO. Per esempio, un recente, grande, studio basato sulla popolazione di 645 individui (età media 68 anni; 248 con normale metabolismo del glucosio, 137 con alterato metabolismo del glucosio e 260 con diabete di tipo 2) ha dimostrato che la sintesi endoteliale NO, come stimato da ultrasuoni misurato arteria brachiale endotelio-dipendente, dilatazione mediata dal flusso, era compromessa in individui con diabete rispetto a quelli senza ed era anche compromessa in individui con (micro)albuminuria rispetto a quelli senza, indipendentemente dal fatto che essi avevano il diabete (25,26). In particolare, la dilatazione mediata dal flusso dell’arteria brachiale era 0,12 mm in presenza di (micro)albuminuria (definita come rapporto albumina-creatinina urinaria ≥2 mg/mmol; n = 93; 49 con diabete) e 0,18 mm in sua assenza (P = 0,002). Dopo l’aggiustamento per età, sesso, diametro arterioso basale e altri potenziali fattori confondenti, la dilatazione mediata dal flusso era 0,038 mm (95% CI da 0,001 a 0,075) inferiore in presenza di (micro)albuminuria (P = 0,04) e diminuiva linearmente attraverso le categorie di (micro)albuminuria (di 0,027 mm per aumento di categoria di (micro)albuminuria; P = 0,007). La vasodilatazione indotta dalla nitroglicerina, indipendente dall’endotelio, era simile negli individui con e senza (micro)albuminuria. Tutti i risultati erano simili in individui senza e con diabete.
Questi risultati supportano il concetto che la sintesi endoteliale NO compromessa gioca un ruolo nell’associazione di microalbuminuria con rischio di malattia cardiovascolare, indipendentemente dalla presenza di diabete. Infatti, diversi studi hanno dimostrato che la disfunzione endoteliale precede e predice l’insorgenza di microalbuminuria in individui senza e con diabete (20,23). Si è quindi tentati di postulare che la disfunzione endoteliale nella microalbuminuria spiega perché la microalbuminuria è un marcatore coerente di aumento del rischio di aterotrombosi. Questo a sua volta solleva la questione di come la disfunzione endoteliale potrebbe causare la microalbuminuria. L’albumina è una proteina relativamente grande e caricata negativamente (peso molecolare 69 kD; dimensione 36 Å). Il filtro attraverso il quale l’albumina deve passare prima di entrare nell’urina, la parete dei capillari glomerulari, è selettivo per dimensione e carica. Si pensa che la microalbuminuria sia una conseguenza di un aumento della perdita di albumina attraverso la parete capillare glomerulare come risultato di una maggiore permeabilità della parete, di un aumento della pressione intraglomerulare o di entrambi. Per esempio, l’iperglicemia e la pressione alta sono fattori di rischio generalmente accettati per lo sviluppo di microalbuminuria. Entrambi possono aumentare la pressione intraglomerulare. Inoltre, l’iperglicemia può alterare la selettività di carica della parete capillare glomerulare, aumentando così la sua permeabilità. In un rene sano, >99% dell’albumina filtrata viene riassorbita nei tubuli prossimali. Alcuni dati suggeriscono che la microalbuminuria, almeno nei pazienti con diabete di tipo 2, è associata non solo a un aumento del passaggio delle proteine glomerulari ma anche all’assenza di un aumento compensativo del riassorbimento tubulare dell’albumina (27). Un aumento pronunciato dell’albumina filtrata dal glomerulo porterà ad un eccessivo apporto di albumina al tubulo renale, superando alla fine la capacità di riassorbimento tubulare, e quindi ad una maggiore escrezione di albumina nelle urine.
Teoricamente, la disfunzione endoteliale potrebbe causare albuminuria aumentando la pressione glomerulare e la permeabilità della barriera glomerulare. In precedenza, si pensava che la permeabilità della barriera glomerulare dipendesse principalmente dalla composizione della membrana di base glomerulare e dalla struttura del diaframma a fessura. Prove recenti, tuttavia, hanno indicato un ruolo più importante e diretto dell’endotelio nel determinare la permeabilità all’albumina. In particolare, il glicocalice che riempie le fenestrae endoteliali sembra essere importante per le dimensioni glomerulari e la selettività della carica (28,29). Anomalie nella glicocalice endoteliale possono contribuire alla (micro)albuminuria ma sono state anche implicate nella patogenesi dell’aterosclerosi, fornendo così un potenziale legame diretto tra albuminuria e malattie cardiovascolari (30). In particolare, questa recente conoscenza di un possibile meccanismo endoteliale comune per l’aumento della perdita glomerulare di albumina e la malattia vascolare generalizzata getta nuova luce sul concetto che la microalbuminuria riflette una perdita transvascolare sistemica di albumina, che potrebbe predisporre a una maggiore penetrazione delle particelle lipoproteiche aterogene nella parete arteriosa – l’ipotesi di Steno (31). Questa ipotesi è stata testata esaminando il tasso di fuga transcapillare dell’albumina etichettata, come marker di perdita transvascolare, in individui senza e con microalbuminuria. Tuttavia, l’associazione tra l’aumento del tasso di fuga transcapillare dell’albumina marcata e la microalbuminuria non sembra reggere in tutte le circostanze (31-33). Un recente studio sugli animali, al contrario, ha suggerito che la perdita di glicocalice endoteliale è associata a un aumento della permeabilità alle macromolecole nella circolazione coronarica (34).
In definitiva, per verificare l’ipotesi che l’iperpermeabilità endoteliale alle macromolecole giochi un ruolo centrale nell’associazione tra microalbuminuria e malattia cardiovascolare, si dovrebbe indagare se questa associazione scompare quando si aggiusta per la permeabilità macromolecolare (cioè, tasso di fuga transcapillare dell’albumina etichettata).
L’aterotrombosi è attualmente intesa come un processo in cui la disfunzione endoteliale e l’infiammazione cronica di basso grado sono eventi iniziali importanti. Infatti, l’infiammazione cronica di basso grado può essere sia causa che conseguenza della disfunzione endoteliale, e i due sono strettamente collegati. L’infiammazione cronica di basso grado può essere valutata misurando i livelli plasmatici di proteina C-reattiva e citochine come IL-6 e TNF-α. Studi che utilizzano tali marcatori hanno dimostrato che, indipendentemente dalla presenza di diabete, l’infiammazione cronica di basso grado è associata all’insorgenza e alla progressione della microalbuminuria e al rischio di malattia aterotrombotica (35-37).
Alla luce di queste considerazioni, la disfunzione endoteliale e l’infiammazione cronica di basso grado sono candidati importanti per spiegare l’associazione tra microalbuminuria e malattia cardiovascolare. Tuttavia, gli studi che hanno esaminato questa ipotesi hanno (inaspettatamente) osservato che la microalbuminuria, la disfunzione endoteliale e l’infiammazione di basso grado, sebbene strettamente legate, erano indipendentemente associate al rischio di morte cardiovascolare (32,33). Ciò può significare che, in questi studi, la disfunzione endoteliale e l’infiammazione di basso grado non sono state misurate con sufficiente precisione. In alternativa, i tipi di disfunzione endoteliale (in particolare le misure della disponibilità di NO e i marcatori biochimici della funzione endoteliale) e l’infiammazione di basso grado (in particolare la proteina C-reattiva) testati potrebbero essere stati irrilevanti rispetto al rischio cardiovascolare nella microalbuminuria. Un’ultima possibilità da considerare è che la disfunzione endoteliale e l’infiammazione di basso grado, anche se associate alla microalbuminuria, non spiegano il legame tra microalbuminuria e malattia cardiovascolare.