Közös patofiziológiai folyamat áll a mikroalbuminuria és a kardiovaszkuláris betegségek közötti kapcsolat hátterében?
A mikroalbuminuriát és a kardiovaszkuláris betegségeket nem egy közös kockázati tényező, hanem egy közös patofiziológiai folyamat kötheti össze. Ismét több hipotézist is felállítottak. Az egyik szerint az érrendszeri endothel diszfunkciója okozza mind a mikroalbuminuriát, mind a kardiovaszkuláris betegséget (áttekintést lásd a 20., 23. hivatkozásban). Az endotheldiszfunkciót úgy lehet definiálni, mint az endothel tulajdonságainak minden olyan változását, amely a szervfunkció megőrzése szempontjából nem megfelelő. Ezért az endotheldiszfunkciónak számos típusa létezik attól függően, hogy melyik funkciót érinti (pl. a vérzéscsillapítás és a fibrinolízis szabályozása, a vazomotoros aktivitás, a makromolekulák iránti permeabilitás, a leukocita adhézió, a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációja). A nitrogén-oxid (NO) különösen fontos endothelium-eredetű mediátor, mivel értágító, trombocitaellenes, antiproliferatív, antiadhéziós, permeabilitást csökkentő és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik. Az általános (azaz számos endothelfunkciót érintő) endotheldiszfunkciót ma már az aterogén rizikófaktorok közvetítőjének tekintik, és úgy gondolják, hogy fontos szerepet játszik mind az ateroszklerózis megindulásában, mind progressziójában. Ezért a mikroalbuminuria és az általános endotheldiszfunkció összefüggése, ha létezik, magyarázatot adhat arra, hogy a mikroalbuminuria miért jelzi előre erősen a kardiovaszkuláris betegségeket. Valóban, az 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben a mikroalbuminuriát általában endothelialis diszfunkció kíséri a vérzéscsillapítás, a fibrinolízis, a leukocita adhézió és az NO szintézis és/vagy rendelkezésre állás szabályozásának tekintetében, amit az endothelfunkciós markerek, például a von Willebrand-faktor plazmaszintje alapján becsülnek, szöveti típusú plazminogén-aktivátor, az oldható vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1 és az oldható E-szelektin, valamint az endotél-függő vazodilatáció alapján az áramlás növekedésére vagy agonistákra, például kolinerg szerekre adott válaszként (20,23). Ezért a cukorbetegségben és mikroalbuminuriában szenvedő egyéneknél az endotheldiszfunkció legalábbis kiterjedt. Azt, hogy ez minden érágyban bekövetkezik-e, rendkívül nehéz emberen vizsgálni, de nyilvánvalóan fontos kérdés. Egy kis tanulmány valóban talált a mikroalbuminuriával összefüggő zavart endothelialis vazomotoros választ nemcsak az arteria brachialisban, hanem a vese interlobaris artériáiban is (24), de nem tudunk olyan vizsgálatról, amelyet például a koszorúér-keringésben végeztek volna.
Kevesebb adat áll rendelkezésre a mikroalbuminuriás nem diabeteses egyének endotheldiszfunkciójának mértékéről, de az ilyen endotheldiszfunkció, akárcsak diabetesben, feltételezhetően a hemosztázis, a fibrinolízis, a leukocita-adhézió és az NO-szintézis és/vagy -elérhetőség szabályozását érinti. Például egy nemrégiben végzett, nagy, populáción alapuló vizsgálat 645 személyen (átlagéletkor 68 év; 248 normál glükóz-anyagcserével, 137 károsodott glükóz-anyagcserével és 260 2-es típusú cukorbetegséggel) azt mutatta, hogy az endothelialis NO-szintézis, amelyet az ultrahanggal mért brachiális artéria endotheliumfüggő, áramlás által közvetített tágulása alapján becsültek, károsodott a cukorbetegeknél a cukorbetegekhez képest, és károsodott a (mikro)albuminuriás személyeknél is a cukorbetegekhez képest, függetlenül attól, hogy cukorbetegek voltak-e (25,26). Konkrétan, az arteria brachialis áramlás által közvetített tágulása 0,12 mm volt (mikro)albuminuria jelenlétében (a vizelet albumin-kreatinin arány ≥2 mg/mmol; n = 93; 49 cukorbeteg) és 0,18 mm annak hiányában (P = 0,002). Az életkor, a nem, az artériák kiindulási átmérője és más lehetséges zavaró tényezők figyelembevételével történő kiigazítás után az áramlás által közvetített tágulás 0,038 mm-rel (95% CI 0,001-0,075) alacsonyabb volt (mikro)albuminuria jelenlétében (P = 0,04), és lineárisan csökkent a (mikro)albuminuria kategóriáiban (0,027 mm-rel a (mikro)albuminuria kategóriánkénti növekedése után; P = 0,007). Az endotél-független, nitroglicerin indukálta értágulat hasonló volt a (mikro)albuminuriás és a (mikro)albuminuria nélküli egyéneknél. Minden eredmény hasonló volt a cukorbetegség nélküli és a cukorbeteg egyéneknél.
Ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy a károsodott endoteliális NO-szintézis szerepet játszik a mikroalbuminuria és a kardiovaszkuláris betegségek kockázatának összefüggésében, függetlenül attól, hogy jelen van-e cukorbetegség. Valóban, számos vizsgálat kimutatta, hogy az endotél diszfunkció megelőzi és előre jelzi a mikroalbuminuria kialakulását cukorbetegség nélküli és cukorbeteg egyéneknél (20,23). Ezért csábító a feltételezés, hogy a mikroalbuminuriában fellépő endotheldiszfunkció magyarázza, hogy a mikroalbuminuria miért az atherothrombosis fokozott kockázatának következetes markere. Ez viszont felveti a kérdést, hogy hogyan okozhat endotheldiszfunkciót a mikroalbuminuria. Az albumin egy viszonylag nagy, negatív töltésű fehérje (molekulatömege 69 kD; mérete 36 Å). A szűrő, amelyen az albuminnak át kell haladnia, mielőtt a vizeletbe kerül, a glomeruláris kapillárisfal, méret- és töltésszelektív. A mikroalbuminuria feltehetően a glomeruláris kapilláris falon keresztül történő fokozott albuminszivárgás következménye, amely a fal megnövekedett permeabilitásának, a megnövekedett intraglomeruláris nyomásnak vagy mindkettőnek a következménye. Például a hiperglikémia és a magas vérnyomás a mikroalbuminuria kialakulásának általánosan elfogadott kockázati tényezői. Mindkettő növelheti az intraglomeruláris nyomást. Ezenkívül a hiperglikémia megváltoztathatja a glomeruláris kapillárisfal töltésszelektivitását, ezáltal növelve annak permeabilitását. Egészséges vesében a szűrt albumin >99%-a a proximális tubulusokban reabszorbeálódik. Egyes adatok arra utalnak, hogy a mikroalbuminuria, legalábbis a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, nemcsak a glomeruláris fehérjepasszázs fokozódásával, hanem az albumin tubuláris reabszorpciójának kompenzáló növekedésének hiányával is jár (27). A glomerulus által szűrt albumin kifejezett növekedése a vesetubulus túlzott albuminellátásához vezet, ami végül meghaladja a tubuláris reabszorpciós kapacitást, és így fokozott albuminkiválasztáshoz vezet a vizelettel.
Egy elméletben az endotheldiszfunkció a glomeruláris nyomás és a glomeruláris gát permeabilitásának növelésével albuminuriát okozhat. Korábban úgy gondolták, hogy a glomeruláris gát permeabilitása elsősorban a glomeruláris bazálmembrán összetételétől és a résmembrán szerkezetétől függ. A legújabb bizonyítékok azonban az endotél fontosabb, közvetlenebb szerepére mutattak rá az albuminnal szembeni permeabilitás meghatározásában. Úgy tűnik, hogy különösen az endotélfenesztrákat kitöltő glikokalix fontos szerepet játszik a glomeruláris méret és töltésszelektivitás szempontjából (28,29). Az endotél glikokalixának rendellenességei hozzájárulhatnak a (mikro)albuminuriához, de az ateroszklerózis patogenezisében is szerepet játszanak, így potenciális közvetlen kapcsolatot jelentenek az albuminuria és a kardiovaszkuláris betegségek között (30). Különösen a fokozott glomeruláris albuminszivárgás és az általános érbetegség lehetséges közös endothelialis mechanizmusára vonatkozó legújabb ismeretek vetnek új fényt arra az elképzelésre, hogy a mikroalbuminuria az albumin szisztémás transzvaszkuláris szivárgását tükrözi, ami hajlamosíthat az aterogén lipoproteinrészecskék nagyobb mértékű behatolására az artériás falba – a Steno-hipotézis (31). Ezt a hipotézist a transzvaszkuláris szivárgás markereként használt jelölt albumin transzkapilláris szökési sebességének vizsgálatával tesztelték mikroalbuminúria nélküli és mikroalbuminuriás egyéneknél. Úgy tűnik azonban, hogy a jelölt albumin megnövekedett transzkapilláris szökési sebessége és a mikroalbuminuria közötti összefüggés nem minden körülmények között áll fenn (31-33). Egy nemrégiben végzett állatkísérlet ezzel szemben arra utalt, hogy az endothel glikokalix elvesztése a koszorúér-keringés makromolekulák iránti fokozott permeabilitásával jár együtt (34).
Azzal a hipotézissel kapcsolatban, hogy az endothel makromolekulák iránti hiperpermeabilitása központi szerepet játszik a mikroalbuminuria és a kardiovaszkuláris betegségek közötti összefüggésben, azt kellene vizsgálni, hogy ez az összefüggés eltűnik-e, ha a makromolekuláris permeabilitást korrigáljuk (azaz, a jelölt albumin transzkapilláris szökési sebessége).
Az aterotrombózist jelenleg olyan folyamatként értelmezik, amelyben az endotheldiszfunkció és a krónikus, alacsony fokú gyulladás fontos korai események. Valóban, a krónikus, alacsony fokú gyulladás lehet az endotheldiszfunkció oka és következménye is, és a kettő szorosan összefügg. A krónikus, alacsony fokú gyulladás a C-reaktív fehérje és az olyan citokinek, mint az IL-6 és a TNF-α plazmaszintjének mérésével értékelhető. Az ilyen markereket alkalmazó vizsgálatok kimutatták, hogy a krónikus, alacsony fokú gyulladás a cukorbetegség jelenlététől függetlenül összefügg a mikroalbuminuria megjelenésével és progressziójával, valamint az aterotrombotikus betegség kockázatával (35-37).
A fenti megfontolások alapján az endotheldiszfunkció és a krónikus, alacsony fokú gyulladás fontos jelöltek a mikroalbuminuria és a kardiovaszkuláris betegségek közötti kapcsolat magyarázatára. Mindazonáltal az ezt a hipotézist vizsgáló tanulmányok (váratlanul) azt tapasztalták, hogy a mikroalbuminuria, az endotheldiszfunkció és az alacsony fokú gyulladás, bár szorosan kapcsolódnak egymáshoz, egymástól függetlenül társultak a kardiovaszkuláris halálozás kockázatához (32,33). Ez azt jelentheti, hogy ezekben a vizsgálatokban az endotheldiszfunkciót és az alacsony fokú gyulladást nem mérték kellő pontossággal. Vagy az is lehet, hogy az endotheldiszfunkció (különösen az NO rendelkezésre állásának mérése és az endothelfunkció biokémiai markerei) és az alacsony fokú gyulladás (különösen a C-reaktív fehérje) vizsgált típusai irrelevánsak voltak a mikroalbuminúria kardiovaszkuláris kockázata szempontjából. Egy utolsó megfontolandó lehetőség, hogy az endotheldiszfunkció és az alacsony fokú gyulladás, bár összefügg a mikroalbuminuriával, nem magyarázza a mikroalbuminuria és a kardiovaszkuláris betegség közötti kapcsolatot.