Kalsiumkanavan salpaajien myrkyllisyys

Tekijä: Nancy G. Murphy, MD

Esittely

Kalsiumkanavan salpaajia (CCB) käytetään laajalti verenpainetaudin, angina pectoriksen, rytmihäiriöiden ja migreenin ennaltaehkäisyn hoitoon. Ilmoitukset vakavasta CCB-toksisuudesta ovat lisääntyneet tämän lääkeryhmän laajamittaisen käytön vuoksi. Lisäksi pitkävaikutteisten valmisteiden nauttiminen voi johtaa viivästyneeseen ja pitkittyneeseen toksisuuteen.

Tapauksen esittely

42-vuotias mies esitettiin neljä tuntia sen jälkeen, kun hän oli nauttinut verapamiilia itsemurhasta. Matkalla sairaalaan potilaan elintoiminnot olivat normaalit ja hän oli hereillä ja valpas. Päivystysosastolle saavuttuaan potilaalle annettiin suun kautta kerta-annos aktiivihiiltä (60 g) ja hänet asetettiin sydänmonitoriin. Hänen sykkeensä oli 80 lyöntiä minuutissa ja verenpaine 120/80 mmHg. Tunnin kuluessa potilas tuli vaisuksi, ja sekä pulssi että verenpaine alkoivat laskea nopeasti. Rytmiliuska osoitti hidasta junktionaalista rytmiä, jossa oli satunnaisia sinuslyöntejä:

Atropiini ei vaikuttanut hänen sykkeeseensä, joka oli 40 lyöntiä minuutissa, eikä suonensisäinen nesteytys parantanut hänen verenpainettaan, joka oli 70/40 mmHg. Glukagonilla, 5 mg IV, ja kalsiumkloridilla (yhteensä 5 ampullia 10 %:n liuosta) ei ollut vaikutusta hänen hemodynamiikkaansa, eikä transkutaanisella tahdistuksella. Myös insuliinin ja dekstroosin annostelulla oli minimaalinen vaikutus, kun dopamiini ja noradrenaliini aloitettiin. Lopuksi asetettiin transvenoosinen sydämentahdistin, jonka jälkeen hänen sykkeensä ja verenpaineensa normalisoituivat. Suonensisäiset lääkkeet poistettiin lopulta, ja potilas toipui ilman uusia tapahtumia. Hänet siirrettiin psykiatriaan sairaalapäivänä nro 4.

Kysymykset

1. Mikä on CCB-myrkytyksen patofysiologia ja mitkä ovat tyypilliset oireet ja merkit?
2. Mitä dekontaminaatiomenetelmiä akuutin CCB-yliannostuksen yhteydessä tulisi suorittaa?
3. Milloin potilas voidaan turvallisesti poistaa lääkinnällisesti?
4. Mitkä ovat CCB-myrkytyksen hoitovaihtoehdot?

Patofysiologia

CCB:t estävät kalsiumin solunsisäistä pääsyä sitoutumalla L-tyypin kalsiumkanaviin, jotka sijaitsevat pääasiassa sydämen ja verisuonten sileässä lihaksessa. Seurauksena on muun muassa sinussolmukkeen tahdistimen laukeamisnopeuden aleneminen, AV-solmun kautta tapahtuvan johtumisen nopeuden aleneminen, sydämen supistumiskyvyn aleneminen ja verisuonten tonuksen aleneminen. Eri CCB-lääkkeillä on eriasteisia vaikutuksia näihin fysiologisiin toimintoihin: verapamiililla on masentavia vaikutuksia pääasiassa SA/AV-solmukkeen johtumiseen ja sydänlihaksen supistumiskykyyn. Diltiatseemilla on samanlainen vaikutus kuin verapamiililla, mutta se aiheuttaa terapeuttisilla annoksilla vähemmän sydämen lamaa. Nifedipiini ja muut dihydropyridiinit vaikuttavat ensisijaisesti verisuonten sileään lihakseen, mikä johtaa vasodilataatioon; niiden vaikutus sydämen johtumiseen on terapeuttisina annoksina merkityksetön. Yliannostuksessa tiettyjen aineiden selektiivisyys voi kuitenkin hävitä. CCB:iden ekstrakardiaalisia vaikutuksia ovat letargia, sekavuus, kouristuskohtaukset (harvinaiset), hyperglykemia ja hypoperfuusiosta johtuva maitohappoasidoosi.

Kliininen esitys

CCB-toksisuuden sydänoireet ovat olennaisesti niiden terapeuttisten vaikutusten jatke. Vakavaa toksisuutta voi esiintyä jopa terapeuttisilla CCB:n annoksilla henkilöillä, joilla on taustalla oleva sydänsairaus, ja samanlaisia vaikutuksia havaitaan terveillä henkilöillä yliannostuksen jälkeen. Hypotensio on yleinen piirre CCB-yliannostuksessa, ja se johtuu eri mekanismeista. Vasodilataatio voi johtaa hypotensioon systeemisen verisuoniresistanssin alenemisen vuoksi; tämä on kaikkien CCB:iden vaikutus. Muita hypotensiomekanismeja ovat vakava bradykardia ja supistumiskyvyn heikkeneminen, jotka johtavat sydämen minuuttitilavuuden vähenemiseen ja sokkiin. Lihaksen supistumiseen tarvittavan kalsiumin pääsyn estäminen sydänlihassoluun johtaa sydänlihaksen supistumiskyvyn heikkenemiseen. Verapamiilin ja diltiatseemin aiheuttama hitaasti reagoivien sydänsolujen lamaantuminen voi johtaa myös sinusbradykardiaan tai -pysähdykseen ja AV-blokkeihin, erityisesti jos taustalla on jo olemassa oleva sydämen johtumissairaus.

Diagnostiikka

Hypotensiota ja bradykardiaa, erityisesti sinuspysähdyksen tai AV-blokin esiintyessä ja QRS:n pidentymättömyyden puuttuessa, on syytä epäillä, että kyseessä on CCB:n aiheuttama toksisuus. Erotusdiagnoosiin tulisi sisällyttää beetareseptoreita salpaavat aineet ja muut sympatolyyttiset lääkkeet sekä digoksiini (joka voi aiheuttaa bradyarytmioita). Laboratoriotutkimuksiin olisi sisällyttävä elektrolyytit, glukoosi, BUN, kreatiniini, digoksiinipitoisuus (tarvittaessa) ja laktaattipitoisuus, jos esiintyy asidoosia. EKG:n ja pulssioksimetriaseuranta ovat ratkaisevan tärkeitä.

Hoito

CCB-toksisuuden alkuvaiheen hoitotoimenpiteisiin kuuluvat asianmukainen hengitysteiden hoito, elintoimintojen arviointi ja jatkuva sydämen seuranta. Aktiivihiiltä on annettava mahdollisimman pian, ja joissakin lähteissä on puollettu pitkävaikutteisten tuotteiden toistuvia annoksia, vaikka moniannoksisen hiilen tehoa ei ole osoitettu. Mahahuuhtelu voi olla hyödyllistä, jos hiilen nauttiminen on tapahtunut tunnin sisällä ennen hoitoa ja jos tuote ei ole välittömästi vapautuva valmiste. Koko suolen huuhtelu on suositeltavin ruoansulatuskanavan dekontaminaatiomenetelmä pitkävaikutteisten lääkkeiden nauttimisen jälkeen, ellei potilas ole hemodynaamisesti epävakaa tai ellei hänellä ole ileusta.

CCB-toksisuuden farmakologiseen hoitoon voi kuulua atropiinin, kalsiumin, glukagonin, dopamiinin, epinefriinin, noradrenaliinin, inamrinonin (tai muun fosfodiesteraasin estäjän) ja yhdistetyn korkea-annoksisen insuliini-glukoosi-hoitoannoksen käyttäminen. Hoitosuositukset perustuvat suhteellisen harvoihin eläinkokeisiin, tapausraportteihin ja -sarjoihin sekä empiiriseen tai kliiniseen kokemukseen. On korostettava, että CCB-myrkytykseen ei ole olemassa yhtä ainoaa, ennustettavaa ”vastalääkettä”. Yleensä hoito on suunnattava todennäköiseen myrkytysmekanismiin.

Bradykardia

Atropiinille vastustuskykyiseen bradykardiaan voidaan antaa glukagonia 5-10 mg:n laskimoboluksena, jota seuraa 5-10 mg:n infuusio tunnissa. On tapausselostuksia ja jonkin verran anekdoottista kokemusta siitä, että glukagoni parantaa johtumista näissä tapauksissa, mutta sen käyttöä tukevia kliinisiä tutkimuksia ei ole. Sydämen tahdistaminen voi myös olla tehokasta, mutta se ei välttämättä johda ”vangitsemiseen” tai sähköisen signaalin johtuminen voi olla heikentynyt, eikä ole takeita siitä, että vangitseminen parantaisi supistumiskykyä ja verenpainetta.

Hypotensio

Hypotensio voi johtua vasodilataatiosta tai negatiivisesta inotropiasta tai molemmista. Voi olla vaikeaa määrittää, kumpi mekanismi on kyseessä tietyllä potilaalla ilman Swan-Ganz-linjan asettamista ja sydämen ulostulon mittaamista sekä perifeerisen verisuoniresistanssin laskemista. Usein käytetään kuitenkin empiiristä kokeile ja erehdy -menetelmää. Vasodilataatiota hoidetaan suonensisäisellä nesteytyksellä ja suorilla verisuonia supistavilla aineilla, kuten noradrenaliinilla tai fenylefriinillä.

Negatiiviset inotrooppiset vaikutukset voidaan kumota useilla hoidoilla.

1. Kalsium voi kumota CCB-lääkkeiden negatiivisen inotrooppisen vaikutuksen, ja se voi osittain kumota elektrofysiologisen myrkyllisyyden, mutta sillä ei näytä olevan mitään vaikutusta verisuonten laajenemisen kumoutumiseen. Kalsiumin tehokkaasta annoksesta on kiistelty. Yleisesti ottaen kalsiumin antaminen aluksi infuusiona (yksi gramma joko kalsiumglukonaattia tai kalsiumkloridia), jota seuraa jatkuva infuusio ja seerumin kalsiumin seuranta, on järkevä lähestymistapa, jossa hemodynaamista profiilia käytetään apuna annostelussa. Tavoitteena on, että seerumin kalsiumpitoisuus on ainakin aluksi noin 13-15 mg/dl. Suuren kalsiumannoksen antoa on kuvattu CCB:n yliannostuksen yhteydessä, jolloin seerumin kalsiumpitoisuudet nousivat hetkellisesti jopa 23,8 mg/dl:iin ilman ilmeisiä haittavaikutuksia. Kalsiumkloridista saadaan enemmän kalsiumia grammaa kohden kuin kalsiumglukonaatista. On huolehdittava siitä, että kalsiumkloridin ekstravasaatio kudoksiin estetään, koska iho voi kuolioitua. Tämän vuoksi kalsiumkloridi-infuusiossa voidaan suosia keskuslaskimokatetria. Kalsiumglukonaattiin ei liity samaa ihovamman riskiä, jos ekstravasaatiota tapahtuu. (Huomautus: kalsiumin antaminen potilaalle, jolla on digoksiinitoksisuus, voi olla vaarallista; vanhemman kirjallisuuden mukaan rytmihäiriöitä voi esiintyä. Uudemmat tutkimukset ovat antaneet ristiriitaisia tuloksia.)
2. Potilaille, jotka eivät reagoi välittömästi kalsiumiin, dopamiini-infuusio (5-20 mcg/kg/min) tai adrenaliini-infuusio (1 mcg/min titrattuna ylöspäin tarpeen mukaan) voi tarjota beeta-1-välitteistä inotrooppista tukea. Inamrinonia (0,75 mg/kg ja sen jälkeen infuusiota 5-10 mcg/kg/min) on myös annettu jonkin verran menestyksekkäästi.
3. Korkea-annoksinen insuliini (ja samanaikainen glukoosin anto euglykemian ylläpitämiseksi) voi parantaa merkittävästi sydänlihaksen supistumiskykyä, kun tavanomaiset hoidot ovat epäonnistuneet. Insuliinilla on inotrooppinen vaikutus ja se antaa sydänlihaksen käyttää hiilihydraattien muodossa olevaa energiaa tehokkaammin. Tuloksena on sydänlihaksen supistumiskyvyn lisääntyminen ja hypotension paraneminen. Ehdotettu insuliiniannos on 0,5-1,0 yksikköä/kg/h, mikä on paljon suurempi kuin diabeettisen ketoasidoosin hoidossa käytettävät annokset. Samanaikainen dekstroosin anto on tarpeen: ensimmäisen tunnin aikana kohtuullinen annosarvio on 25 g IV, joka titrataan verensokerimittausten mukaan. Keskimääräinen tarve on 20-30 g/tunti.
4. Glukagonilla voi olla positiivisia inotrooppisia vaikutuksia potilailla, joilla on beetareseptorin salpaajamyrkytys, ja on mahdollista, että jotkin hypotensiiviset CCB-myrkytyspotilaat reagoivat verenpaineen kohoamisella, vaikka tätä tukevia kliinisiä tutkimuksia ei olekaan. Glukagonia tulisi antaa 5-10 mg:n annoksina boluksena, jota seuraa 5-10 mg:n infuusio tunnissa, jos bolusannostus on tehokasta.
5. Tahdistusta, aortansisäisiä ilmapallopumppuja ja kehonulkoista ohitusohitusta on käytetty refraktorisen sokin hoitoon tässä tilanteessa.

Keskustelu tapauskysymyksistä ja avainkohdista

1. CCB:t estävät kalsiumin pääsyn soluihin, mikä johtaa perifeeriseen ja sepelvaltimoiden verisuonten laajenemiseen, heikentyneeseen sydämen supistumiskykyyn, hidastuneeseen AV-johtumiseen ja sinussolmukkeen depressioon. Kliinisesti tämä johtaa yleisesti bradykardiaan ja hypotensioon.
2. Agressiivinen suoliston puhdistaminen voi olla hengenpelastavaa, jos se aloitetaan pian yliannostuksen jälkeen. Aktiivihiili sitoo tehokkaasti CCB:tä. Koko suolen huuhtelua (nopeudella 2 l/tunti) on käytettävä potilailla, jotka ovat saaneet yliannostuksen depotvalmisteita, kunhan potilas on hemodynaamisesti vakaa eikä hänellä ole ileusta.
3. Oireetonta potilasta, joka on niellyt välittömästi vapautuvaa CCB:tä, on tarkkailtava sydänvalvontamonitorilla vähintään 6-8 tunnin ajan. Tarkkailuaikaa on pidennettävä 12-24 tuntiin, jos potilas on nauttinut pitkävaikutteista CCB:tä. Pidempää tarkkailuaikaa (24 tuntia) suositellaan, jos kyseessä on pitkävaikutteinen verapamiili.
4. CCB-myrkytyksen vastalääkettä ei ole olemassa. CCB:n aiheuttaman bradykardian hoitovaihtoehtoja ovat atropiini, sydämen tahdistus ja mahdollisesti kalsium ja glukagoni. Hypotensiota on hoidettava ensin suonensisäisellä nesteytyksellä, sitten kalsiumilla, insuliinilla/dekstroosilla ja vasopressoreilla. Tulenkestävät tapaukset voivat hyötyä sydämentahdistuksesta, aortan sisäisestä ilmapallopumpusta tai kehon ulkopuolisesta ohitushoidosta.